動力學拆分、動態動力學拆分;外消旋化合物、外消旋混合物,你分的清楚嗎?

2021-01-21 藥聞資訊

動力學拆分、動態動力學拆分；外消旋化合物、外消旋混合物，你分的清楚嗎？

1        什麼是手性化合物？

手性化合物（chiral compounds）是指分子結構完全相同，但左右排列相反，如實物與其鏡中的映體。就像人的左右手，它們結構相同，大姆指至小指的次序也相同，但順序不同，左手是由左向右，右手則是由右向左，所以這種現象稱之為「手性」。


                           

2        「外消旋混合物」與「外消旋化合物」的區別。

對於外消旋混合物，是R與R構型化合物分子在一起形成晶體，S與S構型化合物分子在一起形成晶體，及R與S兩種異構體分別形成晶體，兩種晶體是物理混合狀態，彼此之間性質有差異，所以有分開的可能性。熔點通常低於純旋光體，溶解度則高於純旋光體。形成外消旋混合物的條件是：任何一個單一對映異構體的熔點必須比外消旋混合物高20℃。

對於消旋化合物（racemic compound），R構型化合物分子與S構型化合物分子在晶胞中等物質量配對，其熔點通常高於純旋光體。

 兩種構型的分子還有可能形成外消旋固體溶液，R構型的分子與S構型的分子相互包容，但沒有規律，無規則排列，稱之為固體溶液。其溶解度、熔點和純旋光體比較接近。

3        動力學拆分與動態動力學拆分

拆分方法一般有：機械拆分法（用鑷子直接夾）、播種結晶法、生物拆分法、色譜拆分法、光學拆分法等。

雖然化學催化和生物催化的不對稱合成都取得了很大的進展，但外消旋化合物的光學拆分仍然是一種有價值的方法，並且在工業規模生產對映異構體物料中繼續發揮著重要的作用。這些光學拆分法一般分為動力學拆分和動態熱力學拆分。

3.1           動力學拆分

動力學拆分是指：外消旋體在手性催化劑作用下，若其中一種構型底物轉化為對應產物速率遠遠大於另一種構型轉化的速率（即K1>>K2), 則只有一種構型能轉化為對應產物。通俗一點講就是一個構型發生反應，一個構型基本不發生反應。

一般來說，對映體具有完全相同的物理和化學性質。然而，在非對稱環境下，它們的化學性質可能不同；例如，對映體與手性化合物有著不同的反應速率。利用不對稱環境下反應活性差異的動力學拆分是獲得對映異構體化合物最常用的方法。如下圖所示，環氧化物在手性催化劑的作用下，只有一個構型發生水解。

動力學拆分過程的一個顯著缺點是目標對映異構體的理論產率為50%，而非目標的對映異構體的損失為50%。

3.2           動態動力學拆分(dynamic kinetic resolution, DKR)

採用這種方法，反應過程中的剩餘異構體可以通過某種方式發生異構化再得到拆分。其結果是使反應過程中剩餘異構體的量逐漸減少而預期異構體的量漸漸增加，從而使剩餘異構體在最後完全轉化為預期構型的產物。

通俗的講就是只有一種構型能夠發生反應（動力學拆分），而另外一種構型可以向這種構型轉變，有一個動態平衡的相互轉化（動態），綜合起來就是動態動力學拆分。因為他存在兩個構型的動態轉化，所以理論上來講，可以將起始物完全轉化為預期構型的產物。

DKRs通常是通過質子轉移、加成-消除反應、氧化/還原反應、構型不穩定碳負離子的異構化來實現立體異構體的平衡。

例如默克公司用(S)-樟腦磺酸(CSA)104和3,5-二氯水楊醛105將氨基地西泮103不對稱轉化。在室溫、催化劑量的化合物105(3 mol%)和0.92個當量的化合物104存在的情況下，外消旋反應(6.1kg規模)得以進行。

3,5-二氯水楊醛105也用於外消旋仲胺107的動態動力學拆分（DKR）製備酮哌嗪109(作為羧基鹽)。

4        經典成鹽拆分方法

經典的拆分是將對映體在手性拆分劑的作用下成鹽，轉化為相應的一對非對映體。利用非對映體在溶劑中的溶解度不同而達到分離目的，而並非一個成鹽快，一個成鹽慢所導致，所以不是動力學拆分。

成功結晶和分離兩種非對映異構體的關鍵在於選擇兩種非對映異構體的條件和結晶速率。大部分拆分過程中往往會選擇水和醇作為溶劑，而且在初始的溶劑篩選中往往推薦使用96的乙醇水溶液。

時 間地點會議專題（點擊藍色課題預覽全文）

11月20日

南京

11月20日

上海

11月27日

合肥

11月27日

北京

11月27日

南京

12月4日

南京

12月4日

上海

12月9日

深圳

12月11日

南京

12月18日

杭州

12月18日

上海

12月24日

南京

成功參加的學員，將獲得價值499元藥成材線上培訓會員一年。200節直播課，在家隨時看。請添加微信 13126802422 了解更多。



1. 移動端直接掃描/識別下圖二維碼即可在線報名 

  

2. 聯繫諮詢

報名聯繫人：侯靜

電話/微信：13126802422（微信）

郵箱：429838118@qq.com


3. 移動端直接掃描/識別下圖二維碼微信在線諮詢


 點擊「閱讀原文」填寫參會報名表

相關焦點

  • 「以靜制動」的動態動力學拆分
    在過去的二十年裡，uphill烯烴異構化、去外消旋化以及一系列動態動力學拆分（dynamic kinetic resolution, DKR）已成功地使用了動態立體控制。其中DKR通過底物對映異構體的快速相互轉化以及立體選擇性成鍵，將外消旋底物轉化為純對映體和非對映體（圖1A，右），大大地簡化了複雜分子合成所需的步驟。
  • JACS:Lewis酸催化的外消旋N-磺醯基氮雜環丙烷的動態動力學拆分
    近日，安徽師範大學化學與材料科學學院柴卓教授課題組報導了外消旋2-（雜）芳基-N-磺醯基氮雜環丙烷在Lewis酸催化下，通過C-N鍵斷裂與親核試劑發生立體歸一化的動態動力學拆分反應。相關工作發表在J. Am. Chem.Soc.上（DOI:10.1021/jacs.8b10217）。跳轉閱讀→化學加電子名片功能上線，行業「營銷化學武器」真的來了！
  • 【人物與科研】大連理工大學呂小兵教授課題組:通過外消旋端位環氧烷烴與酸酐的催化動力學拆分共聚製備全同結構聚酯和手性環氧烷烴
    通過外消旋端位環氧烷烴與酸酐的催化動力學拆分共聚製備全同結構聚酯和手性環氧烷烴聚酯材料由於具有良好的生物相容性、優異的降解能力和易加工等特點而備受關注。 2012, 45, 1721; 《高分子學報》 2016, 9, 1166），在雙金屬協同催化環氧烷烴立體選擇性開環的理念引導下，設計和篩選出高活性和高對映選擇性的多手性雙金屬催化體系，實現了外消旋環氧烷烴與環狀酸酐的動力學拆分共聚反應，同時獲得了高全同結構聚酯和手性環氧烷烴。
  • 手性藥物拆分方法淺析_藥界動態_健康一線資訊
    為什麼一定要對這些藥物分出個左右呢？兩種難道還有不同嗎？確實，手性藥物與非手性藥物有很大不同，有時候左右兩種純異構體的藥性差不多，有時卻差別很大，對在人體中甚至一種有利，一種有害。那麼在這裡就必須再把臭名昭著的「海豹兒」事件拿出來說一說了。有沒有覺得看得特別膈應，這就是手性藥物的「鍋」！大家熟知的「反應停（沙利度胺）」事件。
  • CuH催化醇的廣譜動力學拆分
    ‍‍‍‍醇的動力學拆分一般是通過酶或非酶催化的酯化反應來實現的，而通過非酶催化醇的矽烷化反應來進行拆分直到近十年前才出現，該反應實現醇的對映選擇性修飾引起了廣泛的關注
  • JACS:利用外消旋中間體的發散反應合成高選擇性對映體溴醇
    近日，德國柏林自由大學的Mathias Christmann教授課題組提出，利用手性磷酸做催化劑，酯類化合物的氧原子進攻滷鎓離子，水作為親核試劑進攻酯羰基的合成方法，製備出環狀半原酸酯中間體，中間體裂解得到目標產物對映體溴醇（Figure 1a）。
  • 土方法「開光」後登上《科學》,手性拆分全新升級:光誘導去外消旋化
    動力學拆分（kinetic resolution）是手性拆分的一種方式，其利用外消旋體與另一種手性化合物作用形成相應的產物，兩者的反應速率明顯不同（有時僅非目標對映異構體發生反應），此時目標異構體與產物的物理性質（如熔點、溶解度等）出現較大的差異，便可以藉此進行後續的分離。
  • 上海有機所在鈀催化烯丙基取代反應動力學拆分方面工作新進展
    另一方面，動力學拆分作為不對稱合成中的一個重要方法多年來為人們廣為應用，鈀催化不對稱烯丙基取代反應應用於動力學拆分的工作也早有報導，但所有的工作均集中在對烯丙基底物的拆分，而少有利用這一反應於親核試劑的動力學拆分。
  • 立體選擇性獲得兩種新型的基於氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物
    但是，他們發現手性布朗斯特酸(B*-H)無法控制該反應的對映選擇性，只能得到外消旋的軸手性苯乙烯化合物。因此，非常迫切需要開發其他有效的策略，以實現該類基於氧化吲哚的軸手性苯乙烯骨架的催化不對稱構建。新型的基於氧化吲哚的軸手性苯乙烯骨架的發現為了實現此目標，動力學拆分這一策略引起了石楓課題組的注意，這是由於對外消旋化合物的催化動力學拆分是獲得光學純化合物的一種強有力的策略，尤其是當其他策略不能有效地控制對映選擇性的時候，該策略更顯得尤為重要。事實上，催化的動力學拆分已成為獲得軸手性聯芳環化合物的一種重要策略。
  • 反相色譜條件下三唑類手性農藥對映異構體的拆分
    將外消旋的手性農藥施加於生物體時，對映體之間的差異不僅表現在生物活性上，還表現在對生物體的毒性、體內的吸收、轉移、代謝以及消除等方面。因此建立高分離度、高靈敏度的手性農藥拆分和測定方法具有重要的意義。常用的手性分離方法有高效液相色譜法、氣相色譜法、分子烙印和毛細管電泳法等，其中高效液相色譜手性固定相法是重要的一種。
  • 銥催化的乙烯基疊氮化物和外消旋烯丙基碳酸酯的高度對映選擇性偶聯反應
    羰基化合物的Ir催化的不對稱烯丙基化是最重要的生成立體中心的方法之一，特別是在羰基衍生物的β位 （Scheme 1a）。在Takeuchi和Helmchen的率先應用下，各種「軟」或穩定化的碳負離子（例如丙二酸酯，丙二腈，磺醯基乙酸酯和二碸）已被使用。然而，具有弱α-C-H酸度的簡單羰基化合物是具有挑戰性的親核試劑。
  • 化學分子分左右？沒有人能比我更懂化學了
    分子怎麼還分左右？是的你沒有看錯，分子是有一些分左右的，這不是一個假新聞。一個化合物分子不能與其鏡像分子重合，這類分子就都是是手性分子，簡單來說就是這個分子怎麼旋轉顛來倒去都不能和鏡像分子重合。手性分子與其鏡像分子具有不同的手性，一個是「左撇子」（左旋），一個是「右撇子」（右旋），這兩個為一對相對對映體，二者的等量混合物稱之為外消旋體。
  • 解決問題的方法——拆分(分而治之)
    對於任意一種知識，只要搞清楚這三個問題，基本上就把這個知識學會了。後來有人又增加了人物（Who），時間（When）和地點（Where），就形成了5W1H方法，也被稱為六何分析法，這個特別適合用來拆分一個事件（如圖8所示）。