酶促對映選擇性還原α, β-不飽和亞胺合成嗎啡烷關鍵中間體取得進展

2020-12-05 生物谷

 

嗎啡烷是許多具有生物活性的天然產物及藥物（如鎮咳藥物右美沙芬）的骨架結構，可以由關鍵中間體1-苄基八氫異喹啉衍生物經三步化學反應獲得。該中間體的合成方法有經典的拆分法、過渡金屬不對稱催化氫化法以及環己胺氧化酶與硼胺結合的去消旋化法，但是這些方法普遍存在立體選擇性差、生產成本高、原子經濟性差或環境汙染嚴重等缺點。

中國科學院天津工業生物技術研究所研究員朱敦明、吳洽慶帶領的生物催化與綠色化工團隊，利用亞胺還原酶（Imine Reductase，IRED）對映選擇性還原了一系列α， β-不飽和亞胺（1-苄基六氫異喹啉衍生物），成功有效製備了相應的1-苄基八氫異喹啉衍生物，為該類化合物的合成提供了一種有效的生物催化方法。該研究通過利用右美沙芬前體底物對亞胺還原酶庫進行篩選，發現其中有兩個酶表現出最高且互補的立體選擇性，對映體過量值達到98%（S）和 >99%(R)，催化效率分別為5.4×10-2 及24.1×10-2 S-1 mM-1；在此基礎上建立了實驗室規模製備反應，產物分離收率分別為74%及80%。其後在對前體底物對位及鄰位含不同取代基的衍生物的製備反應中，得到一個更高空間適應性的酶，對8種底物均能獲得很高的立體選擇性及分離產率，相對該類化合物現有合成方法具有顯著競爭優越性。

該研究工作得到國家自然科學基金（21778072）、天津市科學技術委員會（15PTCYSY00020 和 15PTGCCX00060）的支持。相關研究成果近日發表在Advanced Synthesis & Catalysis 期刊上，並被選為生物催化Hot Topic文章。天津工生所副研究員姚培圓和研究生徐澤菲為論文的共同第一作者。(生物谷Bioon.com）

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