馮小明課題組：Lewis酸催化β,γ-不飽和2-醯基咪唑的不對稱反應

2020-08-11 研之成理

▲第一作者：康騰飛；通訊作者：劉小華、馮小明
DOI：10.1038/s41467-020-17681-9

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馮小明教授課題組近期報導了手性Lewis酸催化的β,γ-不飽和2-醯基咪唑的不對稱反應，包括串聯異構化/a-Michael反應、a-Mannich反應以及串聯異構化/sulfur-Michael反應。通過催化劑的微調，使得三類反應均能夠很好地兼容，以高收率、高非對映選擇性以及優秀的對映選擇性得到一系列具有光學活性的手性化合物。

研究背景

近年來，a,β-不飽和羰基類化合物由於其多樣化的反應性能，尤其在不對稱催化領域受到了化學工作者們的廣泛關注。多樣化的反應位點（圖1）使得其作為親核試劑參與反應時會有a-加成以及γ-加成的產物（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4682–4698; Chem. Rev. 2011, 111, 3076–3154; Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 3531–3543; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 14250–14254）；與此同時，在a-加成反應過程中還可能會導致雙鍵的異構化，這無疑又增加了反應的不確定性。另一方面，雖然文獻中關於γ-加成反應的報導已經很成熟了，然而對於a,β-不飽和羰基類化合物的a-加成反應卻鮮有報導；此外，利用a,β-不飽和羰基類化合物作為親電試劑至今幾乎未見報導。因此，發展新型催化不對稱方法，高效、高選擇性的實現a,β-不飽和羰基類化合物的a-加成以及探索其多樣化的反應性能具有重要意義。近日，四川大學化學學院馮小明、劉小華團隊在該研究領域取得了新的進展（Nature Communications 2020, 11, 3869）。

▲圖1. a,β-不飽和羰基類化合物的區域選擇性
（來源：Nature Communications）

研究出發點

起初，我們設想利用實驗室發展較為成熟的手性雙氮氧/金屬配合物來催化不對稱自由基加成反應。在使用a,β-不飽和羰基類化合物嘗試無果後，我們設計合成了一系列β,γ-不飽和羰基類化合物（包括1,3-二羰基、1,3-N,O雜環等作為導向基團與催化劑進行配位）來進行實驗。最終，我們只能以中等的收率及對映選擇性得到自由基加成產物；與此同時，伴隨著β,γ-不飽和2-醯基咪唑自聚的產物為主產物。我們對自聚產物的生成產生了較為濃厚的興趣，通過控制實驗發現即使在缺乏自由基條件的情況下仍然得到了自聚產物，於是我們對該反應進行了細緻的研究（圖2）。

▲圖2. 多樣化反應性的β,γ-不飽和羰基類化合物
（來源：Nature Communications）

底物普適性考察

通過金屬鹽、配體、溶劑、添加劑等的一系列篩選後，我們最終以優秀的收率、非對映選擇性及對映選擇性得到了目標產物2a。底物的普適性考察發現，一系列苯環供電、吸電取代基以及雜環、稠環類底物都能夠在該體系中很好地兼容。此外，簡單的Michael受體也能取得不錯的結果（圖3）。

▲圖3. 串聯異構化/a-Michael加成底物普適性範圍
（來源：Nature Communications）


隨後，我們利用該底物作為親核試劑對亞胺的不對稱a-Mannich反應進行了研究。通過對催化劑的微調，就可以實現β,γ-不飽和2-醯基咪唑對一系列酮亞胺與醛亞胺的高效高選擇性的不對稱轉化。一系列取代酮亞胺、醛亞胺以及β,γ-不飽和2-醯基咪唑都能夠進行很好地兼容，得到一系列光學活性的β-胺基酮類化合物（圖4）。

▲圖4. a-Mannich反應底物普適性範圍
（來源：Nature Communications）


在完成了β,γ-不飽和2-醯基咪唑類化合物作為親核試劑的反應後，我們繼續對該化合物作為親電試劑的反應性能進行了探索。當使用標準底物E-1a與苯硫酚進行反應時，僅僅得到了痕量的b-加成產物，可能是由於E-1a在該條件下難以異構化為a,β-不飽和化合物所致。通過進一步條件的優化，當使用Z-1a為標準底物時，能夠以89% yield，90% ee得到目標產物。隨後的底物普適性考察表明，該體系對於一系列取代苯硫酚以及烷基硫醇都能夠較好地兼容（圖5）。

▲圖5. 串聯異構化/硫雜Michael加成反應底物普適性範圍
（來源：Nature Communications）


當然，該反應還可以放大至克級規模，結果仍然能夠得以保持。產物通過簡單的衍生便能夠得到具有生理活性的有用化合物（圖6）。

▲圖6. 放大量實驗以及產物衍生
（來源：Nature Communications）


最後，我們對該反應進行了機理的研究，並提出了反應可能的過渡態。首先，我們好奇為什麼NEt3的加入能夠提升反應的非對映選擇性。當使用2.9:1 dr, 85%/12% ee的產物2a在標準條件下反應12小時後，產物2a的非對映選擇性並未發生變化（詳情請參見SI）；

▲圖7. 機理研究以及立體發散式的2a合成
（來源：Nature Communications）


與此同時，當使用E-10與E-1a進行反應時，不論NEt3存在與否，反應都能夠在2小時內以優秀的收率、單一的非對映異構體以及優秀的對應選擇性得到目標產物。該實驗排除了NEt3使得Z-2a向E-2a轉化的可能性（圖6a）。當使用單一的Z-1a時，反應2小時能夠得到5.2/1的順反比；然而當時間繼續延長到5小時，順反比則下降到了2.8/1（圖6b）。這些實驗說明了β,γ-不飽和2-醯基咪唑在反應過程中會異構化為a,β-不飽和2-醯基咪唑，而且這個異構化過程很有可能是決速步驟。此外，也暗示了反應的非對映選擇性是由異構化過程中a,β-不飽和2-醯基咪唑中間體的Z/E比例來決定的。正式由於在E-10、E-1a以及Z-10之間存在異構化平衡，所以才導致了當以單一的E-10來反應時，會以較高的非對映選擇性（12:1 dr）得到目標產物；而使用單一的Z-10來反應時，則得到中等的非對映選擇性（5.2:1 dr）（圖6c）。最後，我們利用反應的這一特性進行了立體發散性合成，通過改變底物的構型以及催化劑的構型，便可以得到2a的四種非對映異構體（圖7f）。
最後，我們根據控制實驗以及原位紅外實驗提出了串聯異構化/a-Michael反應可能的機理循環（圖8）。

▲圖8. 反應可能的機理循環
（來源：Nature Communications）

總結與展望

我們利用課題組發展的特色手性雙氮氧/金屬配合物催化劑，實現了β,γ-不飽和2-醯基咪唑化合物的多樣化不對稱轉化（包括不對稱串聯異構化/a-Michael反應、a-Mannich反應以及串聯異構化/sulfur-Michael反應）。以高收率、高非對映選擇性以及對映選擇性得到了一系列手性化合物。通過控制實驗以及原位紅外實驗的研究，提出了反應可能的機理循環。該項研究為在β,γ-不飽和羰基類化合物領域感興趣的化學工作者們提供了一個新的研究思路。
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17681-9

課題組主頁：http://www.scu.edu.cn/chem_asl/index.htm

作者簡介

馮小明，四川大學化學學院教授，博士生導師。2002年獲國家傑出青年科學基金資助，四川省有突出貢獻優秀專家稱號；2004年入選四川省學術與技術帶頭人和獲國務院政府特殊津貼；2005年入選教育部長江學者特聘教授；2007年獲寶鋼優秀教師獎，人事部「新世紀百千萬人才工程」國家級人選；2008年獲教育部「長江學者和創新團隊發展計劃」創新團隊資助（學術帶頭人）；2009和2019年獲教育部高等學校科學研究優秀成果獎自然科學一等獎（第一完成人）；2010年獲國家創新研究群體資助（學術帶頭人）；2012年獲國家自然科學獎二等獎（第一完成人），2013年當選中國科學院院士；2016年獲中國化學會「手性化學獎」，2018年獲中國化學會黃耀曾金屬有機化學獎；2018年獲第三屆「未來科學大獎物質科學獎」；2019年榮獲何梁何利基金科學與技術進步獎，2020年獲全國創新爭先獎獎章。 劉小華，四川大學化學學院教授，博士生導師。2009和2019年獲教育部高等學校科學研究優秀成果獎自然科學一等獎（第二完成人）；2011年獲教育部新世紀優秀人才計劃資助；2012年獲國家自然科學基金委優秀青年基金資助；2012年獲國家自然科學獎二等獎（第二完成人）；2013年入選四川省學術和技術帶頭人後備人選；獲霍英東青年教師基金資助；2013年獲德國Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014年獲四川大學「唐立新青年科技之星獎」一等獎；2015年獲第二屆中組部青年拔尖人才資助，享受國務院政府特殊津貼專家；2016年獲Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016年獲國家傑出青年科學基金資助；2016年獲四川大學青年科技人才獎；2017年國家百千萬人才工程入選者和有突出貢獻中青年專家。2018年獲第六屆中國化學會-英國皇家化學會青年化學獎；2018年獲第十五屆中國青年女科學家獎。

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