四川大學馮小明院士課題組發表Nature Commun.

川大馮小明院士課題組Nature Communications：Lewis酸催化的β,γ-不飽和-2-醯基咪唑的不對稱轉化

一直以來，關於β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的不對稱反應研究較多，然而對於它同時作為親核試劑和親電試劑的不對稱反應研究則鮮有報導。最近，四川大學馮小明院士課題組在國際著名期刊Nature Commun.上報導了在手性N,N』-雙氧金屬絡合物催化下的β,γ-不飽和-2-醯基咪唑的多種不對稱轉化反應，如串聯異構化/α- Michael加成、Mannich反應和串聯異構化/硫雜Michael加成等，文章DOI: 10.1038/S41467-020-17681-9。

關於β,γ-不飽和羰基化合物反應性的研究是較為有趣且充滿意義的。一般來說，採用β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的研究較多。其中，γ-加成由於能形成熱力學較為穩定的共軛不飽和酮結構，因此報導要多一些；而α-加成相對要少一些。此外，採用β,γ-不飽和羰基化合物作為親電試劑的研究一直較少（圖1a）。

最近，四川大學馮小明院士課題組從β,γ-不飽和-2-醯基咪唑出發，在N,N』-雙氧金屬絡合物催化下 實現了串聯異構化/α- Michael加成、Mannich反應和串聯異構化/硫雜Michael加成等反應（圖1b）。該工作於近日發表在化學頂級期刊Nature Commun.上。

圖 1：β,γ-不飽和羰基化合物的多種反應性 (圖片來源：Nature Commun.)

基於作者課題組長期以來對於N,N』-雙氧配體的研究，他們選取了如下的配體（圖2），以β,γ-不飽和-2-醯基咪唑E-1a作為模型底物，對串聯異構化/α- Michael加成反應條件進行了篩選。研究發現，當使用Y(OTf)3為Lewis酸，L3-RaPr2為配體，甲苯作溶劑，10%的NEt3作添加劑時，能以74%的分離收率，10:1的非對映選擇性和98%的ee值得到目標產物2a，為最優反應條件（圖3）。

圖 2：該研究中使用的N,N』-雙氧配體 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 3：條件優化 (圖片來源：Nature Commun.)

隨後，基於如上的最優條件，作者對串聯異構化/α- Michael加成反應的底物範圍進行了考察。不難看出，底物的適用範圍較廣，反應產率高（圖4）。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容並取得非常好的反應性。除普通芳環外，含雜環類底物如噻吩、吲哚均可以參與反應並具有良好的反應性。雌酮類衍生物1r也能在該條件下，以較好的產率和選擇性得到目標產物2r。

圖 4：串聯異構化/α- Michael加成底物範圍 (圖片來源：Nature Commun.)

上述反應是基於β,γ-不飽和-2-醯基咪唑可以作為親電試劑和親核試劑的雙重性質。在此，作者繼續考慮採用β,γ-不飽和-2-醯基咪唑作為親核試劑，對亞胺類底物3發生α-Mannich反應（圖5）。各種吡唑啉酮亞胺（4a-4h）和靛紅類亞胺（4i-4q）和醛亞胺（4r-4z）均可以較好的參與反應。

隨後，作者考慮採用β,γ-不飽和-2-醯基咪唑作為親電試劑，硫醇5作為親核試劑，對串聯異構化/硫雜Michael加成反應進行了研究（圖6）。與圖3不一樣的是，當使用E-1a作為底物時，反應僅得到痕量的產物；當採用Z-1a作為底物時，反應能以89%的收率和90%的ee值得到目標產物。作者對該反應的底物範圍進行了測試，效果較好。

為了證明該方法的實用性，作者將串聯異構化/α- Michael加成反應放大到克級規模，反應能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目標產物（圖7a）。進一步地，作者將方法學產物2a和8進行了衍生物研究，並取得了良好的結果（圖7b和7c）。

圖 5：α- Mannich反應底物範圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 6：串聯異構化/硫雜Michael加成反應底物範圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 7：克級規模反應和產物轉化研究 (圖片來源：Nature Commun.)

為了對該反應的機理有較為深入的認識，作者還做了如下控制實驗：首先，為了研究NEt3提高反應非對映選擇性的原因，通過從製備的E-10出發，發現NEt3的添加對反應沒有影響（圖8a）。而從製備的Z-10出發，則反應效果較差。這說明NEt3可能影響異構化過程中的E/Z選擇性（圖8b）。研究發現，通過對異構化過程的調節，反應可以得到不同的產物（圖8c-8e）。基於這一結果，作者通過對催化劑和底物構型的調節，能順利地得到四種立體異構體（圖7f）。

圖 8：機理研究 (圖片來源：Nature Commun.)

基於如上實驗結果和文獻調研，作者提出了可能的機理（圖9）：N,N′-雙氧配體 L3-RaPr2 和金屬鹽可以配位形成手性金屬絡合物 (Y*)，後者與E-1a配位形成烯醇鹽中間體T1，在NEt3的作用下形成α,β-不飽和羰基化合物E/Z-10。T1通過α-Si-面進攻新形成的E/Z-10形成中間體T3，後者經質子化得到目標產物，同時釋放催化劑。

圖 9：可能的催化循環 (圖片來源：Nature Commun.)

總結：四川大學馮小明院士課題組基於β,γ-不飽和羰基化合物的親電和親核雙重性質，利用N,N』-雙氧金屬絡合物催化的策略，實現了β,γ-不飽和-2-醯基咪唑的多種不對稱轉化反應。該工作反應條件溫和，底物適用範圍廣泛。在合成中具有重要應用價值。