...陳柱成課題組在《科學》合作發表長文闡述RSC複合物重塑染色質...

清華大學生命學院陳柱成課題組在《科學》合作發表長文闡述RSC複合物重塑染色質的機理

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清華新聞網11月1日電 11月1日，清華大學生命學院陳柱成、北京大學生命學院高寧與美國猶他大學Bradley Cairns課題組在《科學》（Science）期刊上在線發表題為「核小體結合狀態的染色質重塑複合物RSC的結構」（Structure of the RSC complex bound to the nucleosome）的研究長文。該工作解析了RSC-核小體複合物的高分辨冷凍電鏡結構（整體解析度7.1埃，核心區域3.0埃），揭示了RSC複合物對染色質的重塑機理。

染色質是遺傳信息的物質載體。染色質的形成可以有效壓縮DNA以適應細胞空間的需要，但同時抑制了基因的表達。核小體是組成各級染色質結構的基本單位。染色質重塑複合物（Chromatin remodeler）改變核小體位置和組成，對染色質結構進行重塑，在基因表達、DNA複製與修復等過程中發揮著重要作用。RSC是酵母細胞的關鍵染色質重塑複合物，調控酵母大部分基因的表達。RSC複合物包含15個亞基，其分子量在1MDa以上。儘管被廣泛研究，RSC如何組裝，如何滑動核小體，打開基因啟動子的機理仍有賴於進一步闡釋。  

圖1. RSC-核小體複合物的整體結構以及核小體識別模型

陳柱成實驗室自建立起，對染色質重塑過程進行了系列深耕。曾經報導了染色質重塑蛋白Snf2和ISWI在不同狀態下的結構。在這些研究基礎上，陳柱成與高寧、Bradley Cairns實驗室合作，解析了RSC-核小體複合物的高分辨結構，並對關鍵亞基進行了功能研究。

該結構顯示，RSC分為三個功能模塊（圖1），即馬達模塊（Motor）、ARP模塊與底物招募模塊（SRM），這三個模塊由核心亞基Sth1串聯組成。與前期普遍認為的「空腔-嵌入」模型不同，該工作發現RSC主要通過馬達與核小體相互作用，這支持了統一的ATP依賴的染色質重塑模型。ARP模塊主要起到支架和調控馬達的作用。SRM包含三個底物招募葉片：DNA結合葉片（DB-lobe）、組蛋白尾肽結合葉片（HB-lobe）與核小體結合葉片（NB-lobe）。這些葉片在空間上被安置在它們對應的底物附近，使它們能夠協同作用，結合核小體。

這個工作闡明了RSC識別啟動子的染色質特徵，定向移動核小體，打開啟動子的機理。RSC的多個亞基在生物進化過程中高度保守，RSC結構的解析為理解人源複合物(PBAF)提供了模版。其中，在NB-lobe的Sfh1亞基被發現結合組蛋白H2A-H2B酸性區表面，促進了RSC在體內和體外的染色質重塑活性，這提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突變造成多種癌症和神經發育疾病的可能機理。

團隊掠影

清華大學2015級博士生葉佑丕（陳柱成課題組）、2014級博士吳昊（高寧課題組）為本文共同第一作者，2017級博士生陳康靜（陳柱成課題組）、2017級張文浩（鄧海騰課題組）參與了重要工作。清華大學生命學院陳柱成教授、北京大學生命學院高寧教授以及美國猶他大學Bradley Cairns教授為本文共同通訊作者。本課題由中國科技部，國家自然科學基金委提供經費支持，並得到清華-北大生命科學聯合中心，北京市高精尖結構生物學創新中心的資助。

論文連結：

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/30/science.aay0033

相關文獻：

https://www.nature.com/articles/nature20590

https://www.nature.com/articles/nature22036

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1029-2

供稿：生命學院

編輯：李華山

審核：周襄楠