生命學院陳柱成、李雪明等合作在《自然》發文報導染色質重塑發生...

2020-12-07 清華大學新聞網

生命學院陳柱成、李雪明等合作在《自然》發文報導染色質重塑發生的機理

清華新聞網3月14日電 3月13日，清華大學生命學院陳柱成、李雪明課題組聯合中科院物理所李明研究員等人在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）上在線發表題為《Snf2介導的染色質重塑中DNA滑移機理的研究》（Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodeling by Snf2）的研究論文。該工作解析了不同核苷酸狀態下Snf2-核小體複合物的冷凍電鏡結構，揭示了染色質重塑的機理。

SWI/SNF家族蛋白利用ATP水解產生的能量移動核小體在基因組DNA的位置，重塑染色質。這對於控制遺傳物質的開放性，調節基因轉錄等方面發揮重要作用。陳柱成實驗室近期報導了Snf2與核小體結合的結構 (Liu, Nature 2017)，但這個早期的工作並沒有明確檢測到DNA移位。染色質重塑蛋白如何利用ATP水解的能量推動核小體滑移依然是一個讓人困擾的難題。  

圖1. Snf2-核小體複合物在不同核苷酸狀態的整體結構以及核小體滑動模型

在這個研究基礎上，陳柱成繼續與李雪明實驗室合作，利用冷凍電鏡技術，進一步確定了在不同核苷酸（ADP和ADP-BeFx）狀態下Snf2-核小體複合物的高分辨結構（圖1）。他們發現在一個ATPase循環過程中，Snf2存在打開-閉合的構象變化。在打開狀態下，Snf2在核小體結合點(SHL2)引起1bp DNA的凸起，這個形變沿DNA鏈向入口端傳遞，使得1bp DNA被拉入核小體。而且DNA前導鏈比後隨鏈有更明顯的移動，顯示DNA的「扭曲－滑移」運動。ADP-BeFx的結合導致酶構象閉合，核小體恢復到自然狀態，沒有明顯的扭曲。Snf2介導的這種DNA運動模式超出一般想像。

為了確認這些實驗結果，陳柱成與中科院物理所李明實驗室合作，利用單分子螢光技術(smFRET)確認了溶液狀態的DNA運動與冷凍電鏡結構一致。最後，研究者提出了染色質重塑的兩步走」DNA波」模型：第一步，ATP水解，Snf2張開，把DNA從入口端拉進，並在SHL2處儲存1bp DNA形變（「DNA波」）；第二步，ATP結合，Snf2關閉，使得DNA形變向出口端傳遞，就像水波沿湖面傳遞一樣,最終實現DNA對組蛋白的相對移動。這個模型表明Snf2水解一個ATP，移動1bp DNA。同時也解釋了DNA移動的方向性機制。所以，本論文解答了染色質重塑過程中DNA移位的基本原理，相信此研究結果在染色質領域會有非常廣泛的影響。 

清華大學生命學院陳柱成研究員、李雪明研究員，中科院物理所李明研究員為本文共同通訊作者。清華大學生命學院博士生李美靜、夏顯、田元元和劉曉玉，中科院物理所博士生賈棋為本文共同第一作者。本課題由中國科技部，自然科學基金委提供經費支持，並得到清華-北大生命科學聯合中心，北京市高精尖結構生物學中心的資助。

全文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1029-2

供稿：生命學院 編輯：李華山 審核：周襄楠

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