研究發現節律性調控染色質重塑和脂代謝基因表達的分子開關

2020-12-04 生物谷



5月4日，國際學術期刊Nature Metabolism 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所丁秋蓉課題組的研究論文「MRG15 orchestrates rhythmic epigenomic remodeling and controls hepatic lipid metabolism」。該研究發現MRG15作為一個進化上保守的表觀調控因子在調控肝臟組織染色質開放狀態和脂代謝基因轉錄活性的節律性振蕩中行使重要的分子開關作用。研究提示MRG15複合物在肝臟組織感應外界營養狀態，並在營養豐富環境下進行有效能量儲存的過程中起重要作用。該研究為營養過剩環境下脂質代謝紊亂導致的

代謝性疾病

提供了新的分子靶標。

地球自轉產生了晝夜交替，在長期的進化過程中，生物體產生了生物鐘節律系統，使得行為和生理進程同步於光線的周期變化，以使能量的儲存和利用達到最優狀態。前期研究發現全基因組範圍內的染色質開放和閉合，RNA聚合酶II的基因組結合和新生轉錄活性呈現明顯的晝夜節律。以肝臟為例，基因表達譜分析發現5-20%的基因在肝臟組織中存在24h的振蕩表達，且其中大多數基因對代謝有重要調控作用，說明染色質重塑層面的晝夜節律調控在外周代謝組織中（如肝臟）對代謝基因的整體轉錄調控，繼而能量的儲存和消耗平衡非常重要。而外周代謝組織如何感應外界營養狀態的節律性變化，並在染色質重塑層面做出及時響應是代謝領域有待回答的基本問題。

MRG15是一個進化上非常保守的表觀調控因子，前期被發現參與調控細胞增殖、DNA修復和個體發育過程。雖然MRG15基因附近的基因組區域在人類

遺傳

學中被鑑定為心血管疾病易感區域，但尚缺乏針對MRG15在代謝中的功能研究。研究人員在系統檢測MRG15基因組結合位點時發現，在肝臟組織中MRG15結合在多個重要脂代謝基因啟動子和增強子區域，並同時發現一個有趣的現象：MRG15的基因組結合呈現明顯的節律性——在小鼠夜間進食狀態下，MRG15結合的基因組位點超過1萬個；而在白天非進食狀態下，MRG15的基因組結合位點只有57個；而改變進食時間能明顯改變MRG15基因組結合的節律性。進一步的研究發現，MRG15與基因組的節律性結合可促進染色質開放，增強RNA聚合酶II的基因組結合，提高基因轉錄活性；而在MRG15敲除的肝臟組織中，全基因組範圍內Pol II基因組結合的節律性被明顯破壞，多個脂代謝基因表達顯著降低，提示MRG15在節律性染色質重塑和脂代謝基因表達調控中起關鍵作用。

研究人員進一步針對導致MRG15節律性基因組結合上遊機制進行了研究，初步發現肝臟核受體LRH-1（又名NR5A2）部分介導了MRG15在脂代謝基因轉錄調控區域的結合。LRH-1與MRG15存在蛋白相互作用，實驗結果顯示LRH-1的蛋白表達量以及LRH-1與MRG15的蛋白相互作用明顯受節律和上遊營養信號調控，提示了一種經由LRH-1調控MRG15基因組結合的上遊營養感應機制。

當通過CRISPR技術在成體小鼠肝臟組織裡敲除MRG15進而抑制這一過程後，小鼠能明顯抵抗高脂飲食導致的肝臟脂肪積累，改善代謝平衡。更有意思的是，

FDA

批准的藥物阿加曲班（argatroban）被發現可以高親和力結合MRG15，抑制MRG15的功能，從而有效抑制肝臟脂滴積累，提示MRG15是一個成藥性較強的分子靶點。綜上，此項研究揭示了肝臟細胞感應上遊營養信號，並在染色質重塑水平作出及時響應的一種傳導機制和其間關鍵銜接因子MRG15。(

生物谷

Bioon.com）

相關焦點

  • 清華陳柱成研究組發文闡述「模擬開關」染色質重塑蛋白的結構與...
    該研究通過X-射線晶體衍射的手段，解析了嗜熱酵母的染色質重塑蛋白ISWI (imitation switch, 模擬開關）及其與組蛋白H4複合物的原子解析度結構；結合相應的生化實驗，揭示了「模擬開關」 蛋白的自抑制、被底物識別和激活以及感知接頭DNA長度，進而發揮染色質組裝功能的分子機理。
  • 中國科大在染色質重塑SWI/SNF與INO80複合體結構研究中取得重要進展
    中國科學技術大學蔡剛教授課題組利用冷凍電鏡技術，解析了染色質重塑SWI/SNF與INO80複合體及其不同核小體結合狀態複合物的三維結構，揭示了SWI/SNF與INO80複合體共有的肌動蛋白(Actin)和核肌動蛋白相關蛋白(Arps)組成的Actin/Arp模塊作為構象調控的分子開關，調控核小體結合及可能調節重塑核小體活性的分子機制，相關研究成果近日分別在國際權威雜誌《Protein
  • 上海科學家揭示染色質修飾調控植物基因表達的新機制
    原標題：上海科學家揭示染色質修飾調控植物基因表達的新機制　　植物沒法靠遷徙躲避不利的自然困境，它們又是如何適應環境開花結果的呢？8月6日，中科院分子植物科學卓越創新中心植物分子遺傳國家重點實驗室何躍輝研究組，和杜嘉木研究組合作，分別在國際知名期刊《自然·遺傳學》上背靠背發表研究論文。
  • 王強研究組揭示染色質重塑蛋白BPTF調控神經外胚層後部化
    王強研究組揭示染色質重塑蛋白BPTF調控神經外胚層後部化 來源：動物所   發布者：亦云   日期：2015-06-09   今日/總瀏覽：1/4984
  • 研究揭示染色質重塑因子Smarca5促進胚胎期造血幹祖細胞發育
    此外，AGM和胎肝中的造血幹祖細胞的移植重建能力不同：AGM區產生的造血幹細胞對免疫排斥更加敏感，只有移植到新生小鼠中才能進行移植重建。因此，研究各個造血組織中，處於不同發育階段的造血幹祖細胞，比較其染色質開放狀態及基因調控差異，將為體外誘導獲得具有較好移植重建能力的造血幹祖細胞提供理論指導。
  • 土傳病原真菌染色質重塑抵禦寄主ROS脅迫研究獲進展
    ，發現了土傳病原真菌通過染色質重塑應對寄主活性氧物質（ROS）的脅迫，修復ROS造成的真菌DNA損傷。在酵母和動植物中發現，染色質重塑複合物通過調節染色質上核小體的分布、染色質的結構以及控制基因的表達等方式來影響細胞的生長發育，並參與DNA修復的調控。病原菌染色質重塑複合物是否應答寄主產生的ROS修復DNA的損傷尚不清楚。
  • 組蛋白H2A的單泛素化調控轉錄熱點染色質開關的分子機制
    PcG蛋白通過負向修飾染色質抑制基因表達，主要的作用分為三種：單泛素化修飾組蛋白H2A（H2AK121ub）、三甲基化修飾組蛋白H3（H3K27me3）、壓縮染色質。相比較PcG介導的兩種組蛋白修飾，PcG蛋白如何調控染色質結構仍不清楚。
  • 研究發現PANDAS複合物在piRNA調控異染色質形成的分子機制
    ，該工作在俞洋/Hannon之前的工作基礎上進一步深入闡明了piRNA介導的轉座子異染色質形成的分子機制。該文章首次證明PANDAS（Panoramix-dNxf2 dependent TAP/p15 Silencing）複合物的存在，並提出了RNA介導異染色質形成的新理論，既阻斷新生RNA出核在調控異染色質過程中起核心作用，又為將來研究其它RNA介導的表觀遺傳調控提供指導意義（圖1）。
  • 組蛋白分子伴侶OsChz1調控染色質結構的分子機制
    Nature Comm | 復旦大學董愛武/沈文輝合作揭示組蛋白分子伴侶OsChz1調控染色質結構的分子機制，核小體是染色質的基本結構和功能單位，由145-147bp的DNA雙鏈以左手螺旋環繞核心組蛋白八聚體構成。
  • Cell:調控哺乳動物基因表達的分子開關
    生物谷報導：研究人員研製出一種分子開關，能夠可逆控制哺乳動物基因的開啟和關閉，控制基因的表達水平，將對生物學過程和疾病相關基因的研究的精確度提高到一個更高的水平。詳細內容刊登於上周Cell。作者對這項研究「允諾了很多，」明尼蘇達大學Perry Hackett（未參與研究）說，「他們兌現了允諾。」
  • ...陳柱成課題組在《科學》合作發表長文闡述RSC複合物重塑染色質...
    該工作解析了RSC-核小體複合物的高分辨冷凍電鏡結構（整體解析度7.1埃，核心區域3.0埃），揭示了RSC複合物對染色質的重塑機理。染色質是遺傳信息的物質載體。染色質的形成可以有效壓縮DNA以適應細胞空間的需要，但同時抑制了基因的表達。核小體是組成各級染色質結構的基本單位。
  • 微生物所在土傳病原真菌染色質重塑抵禦寄主ROS脅迫研究中獲進展
    在酵母和動植物中發現，染色質重塑複合物通過調節染色質上核小體的分布、染色質的結構以及控制基因的表達等方式來影響細胞的生長發育，並參與DNA修復的調控。　　郭惠珊課題組以造成棉花黃萎病的土傳真菌——大麗輪枝菌為研究對象，發現大麗輪枝菌染色質重塑組分VdDpb4和VdIsw2參與寄主ROS
  • 調控基因表達的「染色質環」新因子篩選獲進展
    中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、生物島實驗室研究員姚紅傑課題組通過系統性篩選在基因組上與CTCF共定位的轉錄因子，鑑定出大量與CTCF存在高共定位率的新轉錄因子，並選取了轉錄因子BHLHE40進行後續的功能驗證，發現BHLHE40可以調控CTCF在基因組上的結合，進而影響其介導的遠距離
  • 新研究揭示染色質重塑新機制—新聞—科學網
    近日，復旦大學生物醫學研究院研究員徐彥輝課題組解析了人源染色質重塑複合物BAF結合核小體的冷凍電鏡結構，對染色質重塑機制和
  • 30-nm染色質纖維結構及其動態調控的分子機制
    現任中國科學院大學生物化學與分子生物學教研室副主任，中國科學院生物物理所生物大分子國家重點實驗室副主任，J Biol Chem，Genome Biol和「中國科學--生命科學」雜誌編委。李國紅研究員主要針對染色質高級結構及其表觀遺傳調控機理開展深入研究，並取得了一系列研究成果並且產生了重要的國際影響，其中30nm染色質結構已入選多本國際著名《生物化學》和《結構生物學》教科書，其中包括《Lehninger Principles of Biochemistry》和《Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level》。
  • 染色質重塑機制新理解!《科學》主刊發表復旦大學新成果!
    染色質重塑機制新理解！《科學》主刊發表復旦大學新成果！該成果報導了人源染色質重塑複合物BAF結合核小體的冷凍電鏡結構，對染色質重塑機制和BAF高頻突變致癌機制的理解起到重要推動作用。
  • 研究揭示染色質重塑因子PKL在RNA介導的DNA甲基化中的功能
    該研究揭示了染色質重塑因子PKL在RNA介導的DNA甲基化過程中的重要調控作用。在植物中，RNA介導的DNA甲基化（RdDM）是一種重要的建立全新DNA甲基化式樣和轉錄基因沉默的機制，通過小幹擾RNA（siRNA）與支架RNA（scaffold RNA）的鹼基配對引導DNA甲基轉移酶到特定的位點進行全新DNA甲基化。
  • 中國科學家解析30納米染色質高級結構 可解釋基因選擇性表達原理
    4月25日，中科院生物物理所一項關於30納米染色質高級結構解析的研究成果在《科學》雜誌上發表，首次揭開了這一謎題，初窺基因表達和細胞分化的「開關」，握住了細胞生長「方向盤」。然而，人體卻有著200多種不同的細胞，它們的形態和生理功能千差萬別。更有意思的是，西班牙和美國科學家於2009年分析了一對同卵雙胞胎的全基因組，發現其中一個人的基因正常，另一個人卻患有一種與遺傳有關的疾病——紅斑狼瘡。
  • 單細胞染色質開放性圖譜帶你認識器官發生的分子調控機制
    為了進一步評估數據質量，他們研究了α-珠蛋白基因簇，該簇由胚胎（Hba-x）和成體（Hba-a1和Hba-a2）珠蛋白基因組成，其上遊增強子（R1–R4和Rm）的特徵明確。他們發現，僅紅系細胞簇的增強子可開放（圖1c），也只有胚胎Hba-x基因處於開放染色質中，與成體基因形成鮮明對比。圖1.
  • 調控基因表達的「染色質環」新因子篩選獲進展—新聞—科學網
    ，並選取了轉錄因子BHLHE40進行後續的功能驗證，發現BHLHE40可以調控CTCF在基因組上的結合，進而影響其介導的遠距離染色質相互作用。相關研究9月4日在線發表於《核酸研究》。 微米大小的細胞為了儲存遺傳信息，其遺傳物質在細胞核內被緊密地包裝和摺疊。研究發現基因組的結構是有序的，至少有三個逐級複雜的維度。其中，三維結構是染色質的高級結構，該結構由特殊的結構蛋白質所介導（比如Cohesin、CTCF等），這些結構蛋白將30納米的染色質纖維摺疊成具有「染色質環」的高級結構。