調控基因表達的「染色質環」新因子篩選獲進展

2020-09-07 嶺南科苑

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、生物島實驗室研究員姚紅傑課題組通過系統性篩選在基因組上與CTCF共定位的轉錄因子，鑑定出大量與CTCF存在高共定位率的新轉錄因子，並選取了轉錄因子BHLHE40進行後續的功能驗證，發現BHLHE40可以調控CTCF在基因組上的結合，進而影響其介導的遠距離染色質相互作用。相關研究9月4日在線發表於《核酸研究》。

微米大小的細胞為了儲存遺傳信息，其遺傳物質在細胞核內被緊密地包裝和摺疊。研究發現基因組的結構是有序的，至少有三個逐級複雜的維度。其中，三維結構是染色質的高級結構，該結構由特殊的結構蛋白質所介導（比如Cohesin、CTCF等），這些結構蛋白將30納米的染色質纖維摺疊成具有「染色質環」的高級結構。「染色質環」不僅有利於精確地保存遺傳信息，而且可以介導遠距離染色質內和染色質間的相互作用，能將調控元件帶到目的基因附近，從而調控基因表達。

為了鑑定更多調控CTCF結合或CTCF介導的染色質互作的轉錄因子，研究人員從尋找CTCF共定位因子的角度出發，整合資料庫中所有高質量的轉錄因子ChIP-seq數據，系統性地篩選在基因組上與CTCF具有共定位的轉錄因子。然而轉錄因子和CTCF的ChIP-seq數據要在同一細胞、同一處理的前提條件下才具有可比性，但具備這種條件的轉錄因子ChIP-seq數據非常少。

研究人員利用CTCF在基因組上的結合具有保守性的特點，通過整合大量細胞和組織中CTCF ChIP-seq數據，首次鑑定出超保守的CTCF結合位點。這些結合位點在絕大多數細胞和組織中都存在，可以與所有轉錄因子的ChIP-seq數據進行比較，從而達到系統性篩選CTCF共定位因子的目的。通過這種方法，研究團隊鑑定出多種已經報導的與CTCF具有高共定位率的蛋白因子如ZNF143、KDM5B以及Cohesin複合物中亞基 RAD21、SMC3和SMC1A等，說明了生物信息分析結果的可靠性。另外還鑑定出了多個之前未見報導的與CTCF具有高定位率的轉錄因子。

研究人員進一步利用CTCF介導的染色質互作強度信息與CTCF高共定位率因子的結合強度進行聯合分析，發現存在多個共定位因子的CTCF結合位點能夠形成更強的染色質互作，暗示存在促進CTCF介導染色質互作的因子。進一步通過相關性分析，鑑定出多個具有調控CTCF介導染色質互作潛能的因子。研究發現敲降BHLHE40顯著影響CTCF在基因組上的結合，進而影響CTCF介導的染色質相互作用。

該課題組開發的利用超保守CTCF結合位點鑑定CTCF共定位因子的方法，不僅具有很好的通用性和普適性，而且為後續研究細胞命運決定及疾病發生發展過程中CTCF介導染色質互作的動態變化提供了新思路。

據了解，該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃和中國科學院戰略性先導科技專項等項目的資助。

相關論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkaa705

相關焦點

  • 調控基因表達的「染色質環」新因子篩選獲進展—新聞—科學網
    中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、生物島實驗室研究員姚紅傑課題組通過系統性篩選在基因組上與CTCF共定位的轉錄因子，鑑定出大量與CTCF存在高共定位率的新轉錄因子
  • 研究發現節律性調控染色質重塑和脂代謝基因表達的分子開關
    該研究發現MRG15作為一個進化上保守的表觀調控因子在調控肝臟組織染色質開放狀態和脂代謝基因轉錄活性的節律性振蕩中行使重要的分子開關作用。研究提示MRG15複合物在肝臟組織感應外界營養狀態，並在營養豐富環境下進行有效能量儲存的過程中起重要作用。該研究為營養過剩環境下脂質代謝紊亂導致的代謝性疾病提供了新的分子靶標。
  • Cell:揭示染色質調節蛋白特異性組合調控染色質活性
    Bradley Bernstein和Aviv Regev領導的研究小組集中研究染色質---與DNA相結合的促進基因表達的非基因物質---和協調染色質活性的特異性調節物，其中Bradley Bernstein是麻薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院病理學副教授，也是布洛德研究所(Broad Institute)的準會員，而Aviv Regev是布洛德研究所核心成員，也是麻省理工學院副教授。
  • 昆明動物所阿爾茨海默病基因表達譜與調控網絡研究獲進展
    昆明動物所阿爾茨海默病基因表達譜與調控網絡研究獲進展 2017-09-27 昆明動物研究所 AD的遺傳研究近年來取得了巨大進展，但遺傳風險如何影響AD的發生發展，目前尚不完全清楚。　　基因表達是一種介於基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型。現有GWAS發現的疾病風險位點約80%都位於基因組非編碼區，這些位點很可能是通過調控基因表達，影響機體正常的基因調控網絡，進而影響疾病的發生發展。
  • 解析真核生物基因表達調控新機制
    中科院上海植物逆境生物學研究中心何躍輝課題組發現，染色質修飾與mRNA轉錄起始及加工有著相互依存關係，兩者協同作用，以提高成熟mRNA及基因表達的水平。
  • PNAS 報導基因調控網絡建模新進展
    ，提出了利用匹配的基因表達和染色質可及性數據刻畫順式調控元件和反式調控元件相互作用的數學模型，將基因調控網絡的建模研究從編碼基因推進到了非編碼區域的調控元件，有望用來注釋疾病等表型相關的遺傳變異。 分子生物學的中心法則指出了從DNA編碼基因到RNA再到蛋白質的遺傳信息的流動方向。一個基因被轉錄為RNA時，我們稱之為「表達」。基因調控網絡，即對基因表達水平進行精準控制的蛋白與DNA間相互作用。基因調控網絡是幾乎所有生物過程的核心。在特定的條件下，特定基因表達的啟動或停止，增強或抑制，是細胞選擇基因組中的調控元件和相互作用完成基本生命活動以及對外界刺激作出應答的分子基礎。
  • 吳強組揭示染色質架構蛋白調控基因組高級結構的非對稱性阻斷機制
    三維基因組摺疊形成高度有序並且層次分明的拓撲結構域，影響細胞特異性基因表達調控。其中，染色質可以通過形成環狀結構使得遠端的增強子與不同基因的啟動子在空間上靠近，從而精確調控基因的時空特異性表達。細胞構建正確有序摺疊的三維基因組需要大量的染色質架構蛋白，轉錄因子CTCF和粘連蛋白cohesin是哺乳動物中最重要的染色質架構蛋白，它們通過架構三維基因組的拓撲結構來調控基因表達和蛋白功能。
  • 上海科學家揭示染色質修飾調控植物基因表達的新機制
    原標題：上海科學家揭示染色質修飾調控植物基因表達的新機制　　植物沒法靠遷徙躲避不利的自然困境，它們又是如何適應環境開花結果的呢？8月6日，中科院分子植物科學卓越創新中心植物分子遺傳國家重點實驗室何躍輝研究組，和杜嘉木研究組合作，分別在國際知名期刊《自然·遺傳學》上背靠背發表研究論文。
  • 研究揭示染色質重塑因子Smarca5促進胚胎期造血幹祖細胞發育
    因此，研究各個造血組織中，處於不同發育階段的造血幹祖細胞，比較其染色質開放狀態及基因調控差異，將為體外誘導獲得具有較好移植重建能力的造血幹祖細胞提供理論指導。研究發現，在產生和擴增/分化等不同發育階段的造血幹祖細胞中，染色質可接近性和轉錄組存在動態變化。深入機制探索發現，染色質重塑因子Smarca5通過與核仁蛋白Nucleolin相互作用，促進染色質重塑，調控造血相關的轉錄因子與基因組結合，進而促進造血幹祖細胞發育。研究人員利用模式動物斑馬魚，聚焦染色質可接近性和轉錄組，研究胚胎期兩個造血組織中造血幹祖細胞的基因表達動態調控。
  • 【中國科學報】我國科學家解析真核生物基因表達調控新機制
    中科院上海植物逆境生物學研究中心何躍輝課題組發現，染色質修飾與mRNA轉錄起始及加工有著相互依存關係，兩者協同作用，以提高成熟mRNA及基因表達的水平。相關成果2月29日在線發表於《自然—植物學》雜誌。　　據了解，mRNA前體的轉錄起始在表觀遺傳學水平上受到多種轉錄因子以及染色質修飾與重塑的調控。
  • 上海生科院解析真核生物基因表達調控的新機制
    該研究揭示了染色質修飾與mRNA轉錄起始及加工的相互依存關係，兩者協同作用，以提高成熟mRNA及基因表達的水平。　　生物體內編碼基因要正確執行其功能，需要經歷DNA的複製、轉錄和翻譯過程，即基因表達過程。真核生物基因表達的轉錄前水平調節是基因表達調控過程中最重要的環節，mRNA前體的轉錄起始在表觀遺傳學水平上受到多種轉錄因子以及染色質修飾與重塑的調控。
  • 超短DNA低甲基化區域和染色質3D結構的關係
    這些單鹼基低甲基化CpG大部分處於染色質開放區域（DNase I hypersensitivity site），提示了這些低甲基化位點基因調控的功能。 161個轉錄因子的富集性分析表明，scUMC特異地跟4個染色質環因子（Rad21、SMC3、CTCF、ZNF143）相關，並且相應地富集於
  • 廣州生物院在轉錄因子二聚作用研究中取得進展
    近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院Ralf Jauch課題組首次實驗證明了轉錄因子FOXA1蛋白的新的二聚結合形式，並在該二聚結合作用研究上取得新進展，研究成果於近日在線發表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）雜誌上。
  • 136 染色質免疫沉澱技術資料和視頻
    DNA的動態作用，還可以用來研究組蛋白的各種共價修飾以及轉錄因子與基因表達的關係。真核生物的基因組DNA以染色質的形式存在。因此，研究蛋白質與DNA在染色質環境下的相互作用是闡明真核生物基因表達機制的基本途徑。染色質免疫沉澱技術（chromatin immunoprecipitation assay, ChIP）是目前唯一研究體內DNA與蛋白質相互作用的方法。
  • ...酵母細胞抑制子Oaf3p調控脂肪酸應答轉錄因子的結合以及染色質...
    近期Biochemical Journal發表了「發育與疾病相關基因」教育部重點實驗室」萬亞坤課題組的研究工作 (Role of the repressor Oaf3p in the recruitment of transcription factors and chromatin dynamics during oleate response
  • 中國科學家解析30納米染色質高級結構 可解釋基因選擇性表達原理
    4月25日，中科院生物物理所一項關於30納米染色質高級結構解析的研究成果在《科學》雜誌上發表，首次揭開了這一謎題，初窺基因表達和細胞分化的「開關」，握住了細胞生長「方向盤」。更有意思的是，西班牙和美國科學家於2009年分析了一對同卵雙胞胎的全基因組，發現其中一個人的基因正常，另一個人卻患有一種與遺傳有關的疾病——紅斑狼瘡。原來，雖然DNA被人們稱為遺傳信息的載體，但DNA在生命體內並不是獨立存在的，任何遺傳信息的傳遞和調控等生命活動都是在DNA與其纏繞的蛋白質所形成的染色質這個「生命信息載體」上進行的。
  • 研究發現PANDAS複合物在piRNA調控異染色質形成的分子機制
    為了抵抗轉座子，動物的生殖系統進化出了一類小非編碼RNA——piRNA（Piwi-Interacting RNA）——來嚴格調控轉座子的表達。概念上，真核生物的piRNA通路在功能上類似於原核生物的CRISPR系統。
  • ...與鄭州大學在《自然》合作發表人類早期胚胎染色質調控研究的論文
    此前有報導發現，基因轉錄的關鍵調控元件通常坐落在染色質開放區域。這些調控元件與細胞類型特異的轉錄因子共同指導了細胞的命運決定和個體的發育。在人類胚胎發育過程中定位染色質的開放區域能夠幫助我們鑑定這一過程的調控元件和重要的轉錄因子，並探究染色質的開放狀態改變與基因轉錄的關係。
  • Science:重大進展!人類原發性癌症染色質可接近性圖譜揭示DNA-蛋白...
    活性DNA調節元件的一種特徵是染色質可接近性（chromatin accessibility, 也譯作染色質可訪問性）。真核基因組在染色質中被壓縮，其中染色質是由DNA和蛋白形成的複合物，僅活性DNA調節元件才能通過細胞中的轉錄因子等分子機器訪問到。
  • 組蛋白H2A的單泛素化調控轉錄熱點染色質開關的分子機制
    PcG蛋白通過負向修飾染色質抑制基因表達，主要的作用分為三種：單泛素化修飾組蛋白H2A（H2AK121ub）、三甲基化修飾組蛋白H3（H3K27me3）、壓縮染色質。相比較PcG介導的兩種組蛋白修飾，PcG蛋白如何調控染色質結構仍不清楚。