原料藥在醫藥產業鏈中處於上遊，是保障藥品供應、滿足人民用藥需求的基礎。我國在經過多年的發展下已成為全球較大的原料藥生產國之一，形成了較完整的工業體系，但在特色原料藥等方面競爭力還比較弱。在此次疫情影響下，原料藥供應受到了極大的衝擊，對我國原料藥的出口也造成了負面的影響。疫情過後，原料藥市場會發生哪些變化？原料藥的研究和生產會有哪些新的工藝和模式出現？原料藥在疫情後會出現哪些創新和突破？
在第一路演攜手國際e健康產業聯盟舉辦的「變局2020，激蕩與展望」直播公開課中，國際e健康產業聯盟科研顧問、南方科技大學生物醫藥研究院院長張緒穆親臨直播間分享疫情對原料藥工藝研究和生產的影響，邀您參與，共破危機。
『新形勢下，我國化學製藥行業的挑戰』
課程開始，張緒穆介紹了手性催化工業化的應用以及對疫情之後的原料藥合成線路和工藝的思考。他介紹，2019年我國原料藥出口已經邁入了千億噸級的門檻，比之前增長了8.8%。中國在國際製藥行業裡面，特別是原料藥要從印度進口，製劑是印度做的，實際上原料藥還是中國生產，面對這些形勢，中國要如何加強原料藥的化學工藝？
張緒穆表示，自己特別重視藥物綠色合成領域，多年的產學研經歷，張緒穆在做藥物綠色合成方面積累了相當豐富的經驗，也從事過藥物綠色合成方面相關的創新創業活動。早在蘇州的時候就創建了凱瑞斯德公司，2008年之後的幾年融了好幾個億的資金後，完成了20多個手性藥物合成的工業過程，2018-2019財年形成幾億元的銷售額。公司主要以做關鍵的手性中間體以及原料藥，目前在手性技術方面已經形成關鍵的核心競爭力，能夠大幅降低原料藥的生產成本。
中國化學製藥行業市場大概在4000多億人民幣，而原料藥的市場可能在將近6000億人民幣。張緒穆認為，這是一個10000億的大行業。中國的原料藥出口在世界排名第一。講到藥物，行業裡經常講到的是創新藥和仿製藥。
張緒穆介紹，一般人會認為仿製藥可能跟原廠的藥沒有一樣的效果，但實際上，仿製藥與原廠藥的原料一模一樣，通過一致性評價的產品有同樣的特性，我們通常把它叫做通用名藥。國家鼓勵創新，事實上把仿製藥稱之為仿製是不太合適的。講到仿製藥的時候，大部分人會覺得這個產品技術比較低，其實並不是這樣，所以用通用名藥是一個比較好的叫法。
通用名藥為什麼重要？一般來說，許多藥經過了20年的專利期過期之後，這個藥本身的化合物專利已經過期，大家都可以生產它。當達到一致性評價後，通用名藥就可以被廣泛的用到醫院。從2012-2017年全球市場的來看，通用名藥的增長非常快。不管是在發達國家還是新興市場國家，尤其在中國，通用名藥的佔比非常高，藥物的生產和製備對人類發展的影響非常大。
2016年，通用名藥在中國市場達到4000多億美金，藥物的使用讓人們的壽命增長了30歲以上。非洲國家人均壽命在50多歲，但是發達國家大多在80歲左右，據統計，世界上15%的富人消耗了91%的藥品。剩下85%的人群消耗的藥品不到9%。張緒穆認為，中國要想成為製藥大強國，必須要抓住藥物綠色合成這個關鍵環節。
『不對稱催化是手性化學的未來』
隨後，張緒穆介紹了世界製藥體系的金字塔型體系。一般來講，特別研發出一個專利藥要花百億人民幣，一般是26億美金才能做出一個完整的世界型專利的新藥。在美國，日本，以色列等等國家做的仿製藥在規範市場是首仿。中國和印度在特色原料藥和大眾原料藥上貢獻大。
講到製藥行業的產業鏈和毛利率，原創的新藥肯定高風險高回報，有技術壁壘的毛利率就比較高，如果是一般的中間體，大眾的原料藥毛利就不是很高，這是製藥行業的基本狀況。
在製藥過程中，一旦有好的路線，要關注它的保護，因為會有20年的保護，對於仿製藥廠來講非常重要。張緒穆介紹了專利的重要性，不能侵犯別人的智慧財產權。
催化劑是通向成功的橋梁，手性藥物是事關國計民生的健康領域，也是產業的核心競爭力。手性廣泛存在於藥物分子中，目前手性科學的研究，是解決製藥在新形式下卡脖子問題的一個關鍵技術，像其他的化學反應一樣，一定要解決催化劑的效率和選擇性問題。
張緒穆表示，其實藥物綠色合成技術是更高境界的合成研究，合成步驟長的不行、產率低不行、不能放大的也行不通、設計成本高的也不行，沒有催化劑更過不去，既不環保又不安全也不行，綜合這些因素對原料藥的方方面面都有重大影響。從環保的角度來講，做一公斤的藥品常常要產生百公斤的廢料，目前精細化工、醫藥是環境汙染最嚴重的一個行業。
如何面對這些問題？張緒穆認為，藥物綠色合成這種卡脖子的關鍵技術領域要有智慧財產權，我們要走高質量、低成本、低汙染，安全的路線。生物醫藥是民之所需、立國之本，關鍵的核心技術是要不來、買不來、討不來的，尤其要在卡脖子的地方下功夫，這是科學工作者需要關注的。
另外，張緒穆介紹，百萬轉化數的催化劑就能做萬噸級產品。不對稱催化領域裡面的轉化數是一個催化劑，一萬轉化數的催化劑轉百噸級的產品；如果能發明一些百萬轉化數的催化劑，這是一個有意義的創造，也是一個工業的需求，超高效的催化劑是能夠製造萬噸級產品的。
如何實現這些東西？張緒穆認為，每一個好的化學家都有他自己關注的元素周期表，自己課題組特別注意磷化學，手性膦化學和金屬的結合。
『醫藥行業高質量低成本的發展路線』
隨後，張緒穆分享了自己的專利，有了催化劑和配體，理論上文章好寫，但是關鍵是要把催化劑應用貼在實際工藝上，就要把催化劑能做成公斤級的、十幾公斤級，這是一大難點。很多技術經過了十多年的研究，最後僅僅能夠合成克級的量，所以保證實用催化劑基本配體的來源非常重要。
傳統做手性分子的方法很多是利用拆分的策略，這個過程中有原料的損耗，有廢料產生，還有溶劑消耗。我們直接合成手性藥物，有創新的工藝和中國的市場，競爭力就強很多，我們做藥不光是為了掙錢，也是要對人類的一個關懷。比如說度魯特韋，現在目前是一個非常好的口服抗愛滋病的藥，2017年一年銷售籤訂就是56億美金，其中關鍵的一個中間體是手性氨基醇，我們提供了超過50噸一年。有了這個關鍵中間體，HIV的藥就比較便宜，世界衛生組織可能還希望更便宜一點，就可以讓上千萬的HIV病人能用這個藥。
張緒穆舉例，糖尿病是一個很大的疾病，中國的糖尿病人超過一億人，全世界超過四億，目前治療糖尿病的主要藥物之一是西他列汀，現在催化劑的效率，一公斤催化劑可以生產五噸多西他列汀中間體，每年的生產量超過50噸，超過90%以上的仿製藥廠也在用我們這條路線，所以，未來需要能夠生產幾百噸的這個產品。
張緒穆總結說，自己團隊平臺技術今後要針對很多藥廠進行對接，他們是在依折麥布、孟魯斯特、苯福林、沙庫必曲、貝那普利等化合物上做出非常有競爭力的合成路線。這些手性藥中間體的合成，如果有原始創新的技術，從0到1開始去突破的話，希望把這些技術放到中國的製藥市場試驗中來。他強調，原料藥的合成共性技術事關國計民生的健康領域，也事關一個產業的核心競爭力，希望跟眾多的廠商一起合作，集中力量解決好這些共性關鍵技術的發展和應用。
據張緒穆介紹，南方科技大學的高通量篩選平臺，通過大量數據的取例和分析，可以加快發現催化劑，加快轉化的速度。在大數據、人工智慧的時代，張緒穆表示，希望通過高通量篩選和人工智慧的結合，在催化劑的篩選、設計上面有飛躍，把手性工具箱結合到理論和實驗中，將來會有更多、更快、更好的結果。
最後，張緒穆總結，科學技術在不斷地向前發展，我國的醫藥行業有巨大的需求，在新的市場形勢下，行業應該更重視這些有核心競爭力的工藝的開發，這樣就能夠找到有自主智慧財產權的、綠色、安全、環保、高質量低成本的路線。
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