Science子刊:聯合激活GHSR1α和DRD1有望治療阿爾茨海默病

2020-12-05 生物谷

2019年8月23日訊/

生物谷

BIOON/---大腦海馬體在記憶形成和認知中起關鍵作用。海馬體突觸病變是阿爾茨海默病（AD）中最早的變化之一，也是定義阿爾茨海默病的一種病理學特徵。然而，阿爾茨海默病中海馬體突觸病變的分子機制尚未完全闡明。

目前針對阿爾茨海默病的治療努力並不能有效地校正海馬體突觸缺陷。生長激素促分泌素受體1α（GHSR1α）對海馬體突觸生理學至關重要。

大腦海馬體中的神經元在阿爾茨海默病的早期階段就已受到損害，圖片來自Y. Zhang und A. Konnerth/TUM。

在一項新的研究中，來自中國山東第一醫科大學和美國德克薩斯大學達拉斯分校的研究人員報導β-澱粉樣蛋白（Aβ）直接結合GHSR1α，抑制GHSR1α受體，從而阻止GHSR1α活化。這種結合還可阻斷GHSR1α介導的多巴胺受體D1（DRD1）活化，從而導致突觸可塑性損傷和記憶喪失。相關研究結果發表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer′s disease」。

GHSR1α與β-澱粉樣蛋白（Aβ）之間的相互作用抑制GHSR1α活化，從而導致來自阿爾茨海默病患者的海馬體中GHSR1α對多巴胺受體D1（DRD1）的調節受損。

在阿爾茨海默病小鼠模型中，同時使用選擇性的GHSR1α激動劑MK0677與選擇性的DRD1激動劑SKF81297從Aβ抑制中拯救Ghsr1α功能，從而減輕海馬體突觸損傷並改善空間記憶。

這些數據揭示了阿爾茨海默病中海馬體易損性的機制，並提示對GHSR1α和DRD1進行聯合激活可能是治療阿爾茨海默病的一種有希望的方法。

參考資料：Jing Tian et al. Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer′s disease. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav6278.

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