2020年11月29日訊/
生物谷BIOON/---早在阿爾茨海默病（AD）患者出現最初症狀的幾十年前，大腦的神經元就開始分泌tau蛋白，這是已知在這種疾病的過程中最先發生的變化之一。高水平的分泌形式的tau已知是最可靠的預測誰將最終患上AD的標誌物，它可以在脊髓液中檢測到，近期報導它也可以在血液中檢測到。但關於tau的一個關鍵問題仍未得到解答：為什麼AD患者的神經元會分泌tau？
美國哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院神經學教授、哥倫比亞大學阿爾茨海默病研究中心主任Scott Small博士說，「鑑於tau分泌是AD最早發生的事件之一，弄清楚為什麼會發生這種情況，可以告訴我們這種疾病的致病機制，這對開發治療方法至關重要。換句話說，如果說tau是煙霧，那麼火是什麼呢？」
神經元的「中央車站」在AD中普遍存在缺陷在一項新的研究中，Small實驗室發現，在許多AD患者中，tau的分泌來源於大腦神經元內部的微小功能失常的區室，這說明這些功能失常的區室通常與AD的出現有關。相關研究結果發表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans」。
阿爾茨海默病患者的大腦示意圖，圖片來自Wikipedia/public domain。
這些稱為內體（endosome）的微小區室，起著「中央車站」的作用，在整個細胞內輸送蛋白。這項新的研究提供了證據表明在參與研究的大約70%的患者中，包括那些只顯示出AD的最初跡象的患者中，內體運輸受到破壞。
這些結果提供了第一個直接證據表明內體運輸中斷---Small、哥倫比亞大學神經學主席Richard Mayeux醫學博士和其他人之前已將它確定為AD的根源之一---在AD患者中普遍存在缺陷。
論文共同第一作者、哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院神經科學助理教授Sabrina Simoes博士說，「毫無疑問，內體功能障礙是AD的一個組成部分，但只是它涉及的頻率如何一直是未知的。我們的研究表明，如果逆轉內體功能障礙的藥物可以減緩AD，那麼這些藥物可能幫助很大一部分患者。」
此外，這些研究結果和新的
生物標誌物工具可用於調查哪些誘發基因或合併疾病，如肥胖和
糖尿病，破壞內體運輸並提高患上AD的風險。
這項研究發現了什麼這些研究人員正在尋找內體運輸功能障礙的
生物標誌物，以確定它在AD患者中的存在。他們利用具有相同內體運輸的小鼠，對它們的脊髓液中不同於正常小鼠的蛋白進行搜索。有三種蛋白脫穎而出：兩種是已知的由內體分泌的裂解蛋白：n-APLP1和n-CHL1，第三種是tau。
這項研究隨後檢查了人們的脊髓液。首先，這些研究人員開發了n-APLP1和n-CHL1的新型生物標誌物。鑑於有了這兩種蛋白作為準確的新型生物標誌物，再加上已建立的tau的生物標誌物（目前用於
診斷患者的
生物標誌物），他們檢查了它們在健康人中的關係。他們發現這三種蛋白之間的關係非常緊密，這表明tau通常是從內體途徑分泌的。
這些研究人員隨後在AD患者中尋找這三種蛋白，發現在約70%的患者的脊髓液中，這三種蛋白都異常升高，即使是那些處於這種疾病的早期「前驅」階段的患者也是如此。
能否通過恢復內體運輸來減緩AD？這項研究確定了三種新的指示內體運輸中斷的
生物標誌物，通過識別內體功能失常的患者，並測量候選藥物恢復內體運作的能力，它們可用於加速針對AD的藥物發現和
臨床試驗。
這些研究人員正在努力尋找改善內體運輸和減緩AD的方法。幾年前，他們在培養皿中的神經元中發現了這樣的化合物，如今正試圖將這些化合物開發成治療劑。他們還在開發基因療法，以校正大腦中的內體運輸中斷。他們正在測試這些療法，以觀察它們是否能改善AD動物模型中的內體運輸功能。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Sabrina Simoes et al. Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba6334.