Science:阿爾茨海默病治療的出路在哪?

2020-12-05 醫脈通

2004 年，經驗豐富的結構生物學家 Gregory Petsko 和 Dagmar Ringe 曾致力於尋找治癒阿爾茨海默氏症的方法，但結果令人沮喪。Petsko 說：「我們沒能找到治癒疾病的新方法。」


之後，在一場於美國科羅拉多州舉辦的會議上，他們聽取了哥倫比亞大學神經病學家 Scott Small 對其研究的闡述。 Small 對因神經退行性疾病死亡的患者大腦進行了研究。 Petsko 說：「 Small 的研究涉及到一種複雜的分子複合物 retromer ，它在細胞中的作用如同一座回收站，為我們提供了新思路。」



在聽取報告的當天， Petsko 、 Ringe 與 Small 共進午餐，並決定開展為期 10 年的合作研究，以研製可以治癒阿爾茨海默氏症的藥物，相關研究結果發表在近日的《自然-化學生物學》上。新藥物能夠通過穩定 retromer 的組成部分，從而降低甚至終止一種名為 β-澱粉樣蛋白的蛋白質片段在患者大腦中傳播，而後者很可能是導致患者神經死亡的元兇。儘管從最初階段到現在，該研究都只專注於細胞研究，但其成果仍令其他許多研究阿爾茨海默氏症的專家印象深刻。


海馬體是人類大腦處理記憶的關鍵區域，早在 10 年前 Small 就發現，組成 retromer 的一種關鍵成分在阿爾茨海默氏症患者海馬體中的含量少於它在其他正常區域的含量。 retromer 是一種蛋白質複合體，它包裹著能幫助自身在細胞內部和外膜之間進行循環的細胞表面蛋白，例如 β-澱粉樣蛋白的前體細胞。約99%的阿爾茨海默氏症患者大腦內的 β-澱粉樣蛋白出現增多，但沒有跡象顯示是出於遺傳原因， Small 的發現則恰好有助於解釋這一問題。


隨著蛋白片段的溢出，澱粉樣前體蛋白（ APP ）被迫發生分裂， Small 認為這一過程在一處名為核內體的細胞器中發生。他根據其大腦研究提出了一種假設：缺少 retromer 將導致更多 APP 徘徊在核內體周圍，使得酶能處理更多的 β-澱粉樣蛋白。事實上，阿爾茨海默氏症患者的核內體通常會發生腫大。 Small 說：「 APP 在核內體周圍呆得太久了。所以嘭的一聲，酶開始分裂。」


然而在 2004 年，科學家尚不清楚 retromer 的缺乏究竟是大腦失調的原因還是結果，而證明其是原因的證據是在過去10年的研究中逐漸得來的。研究者將老鼠體內的一段 retromer 基因移除後發現 β-澱粉樣蛋白顯著增多，並導致老鼠有記憶缺陷。此外，一些與 retromer 有關的基因發生變異將加大老鼠患上阿爾茨海默氏症的風險。紐約市西奈山醫學院神經病學家 Samuel Gandy 說：「一些研究結果仍屬於推斷，但重要的是沒有人能對 Small 的研究模型予以反駁。」


儘管 Small 當時致力於建立阿爾茨海默氏症 retromer 紊亂的檔案，但 Petsko 、 Ringe 及研究生Vincent Mecozzi決定設計一種「陪護」化合物來協助穩定 retromer 複雜的結構，從而增加 retromer 在大腦中的總量。這3人都來自麻薩諸塞州沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學。他們利用結構生物學方法，在相互連接的 retromer 蛋白複合物上找到了一處弱點——單個化合物能夠在此處與 retromer 緊密地粘貼在一起，從而起到穩定 retromer 和降低細胞退化速度的作用。經過數年研究，他們終於找到了需要的化合物，從某種程度來說這一過程順利得出乎意料。


針對人工培育的海馬神經元的實驗發現， Petsko 等人發現的小分子能大大增加 retromer 的數量，增幅達50%甚至更多。此外，它還能降低患有阿爾茨海默氏症的老鼠神經元中 β-澱粉樣蛋白的含量。 Gandy 說：「研發一種能提升 retromer 含量的藥物是一個絕妙的點子，如果你問我是否曾想到從 retromer 入手治癒阿爾茨海默氏症，我的回答是沒有。時間和臨床試驗將證明這種治療手段是否可行。」


但是，不加選擇地回收細胞中的分子也會帶來副作用，因為 APP 中並不只攜帶 retromer 。 Small 說，治療的目的在於扭轉病態的系統，讓 retromer 的活性恢復到正常水平。但他也承認，新藥物最終也可能增加健康細胞的「貨物流通」，這將造成未知的負面影響。 Small 說：「這些都是我們正在積極應對的重大問題。」


此外，新藥物能否成功還依賴於一個推斷，即核內體究竟是不是處理大多數 APP 的地方。雖然絕大多數的研究確認了這一推斷，但也有一些研究認為 β-澱粉樣蛋白被處理的地方位於高爾基複合體，後者的作用在於將蛋白質「打包」後「投送」到其他位置。如果 β-澱粉樣蛋白主要在高爾基複合體中被處理，那麼提升 retromer 含量的藥物將輸送更多的 APP ，從而加劇阿爾茨海默氏症的症狀，變成「毒藥」。


提升 retromer 含量的藥物還能作用於帕金森氏症。一段 retromer 基因發生罕見突變後能導致整個家族遺傳神經退行性疾病。 Petsko 說：「這讓我們所有人都感到吃驚。」他目前供職於紐約市威爾康奈爾醫學院，正努力確定帕金森氏症患者神經元中 retromer 的含量。


該研究小組正在提高資金投入以進一步發掘潛在治療藥物，並開始在老鼠身上進行藥物試驗。 retromer 研究小組深知，研製出一種安全有效的治療藥物非常困難， Petsko 說：「大多數嘗試都以失敗告終。我可以接受失敗，但不能接受沒有努力過就失敗。」

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