老年痴呆男女有別,首次發現女性X染色體可使患者壽命更長

2020-12-04 澎湃新聞

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作者：Cathy

導言：阿爾茨海默氏症（AD）的主要性別差異是女性患者比男性患者的壽命更長，而且從臨床表現上看，男性患者也表現出更多的認知缺陷。近日，加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家發現了其中的奧秘，研究表明女性的X染色體能夠給患者提供更好的適應力。

以往人們認為，女性更容易得阿爾茨海默氏症，而現在加州大學舊金山分校的科學家在研究中得到證據，發現女性具有免受疾病侵襲的遺傳保護。他們發現X染色體能夠給患者提供更好的適應力，而由於女性具有兩條X染色體，所以她們就天然地獲得了雙重「劑量」的保護。

該研究於8月26日發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌，題為「A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease」

這項新的研究首次揭示了性染色體如何影響阿爾茨海默氏症的易患性，並有助於解釋為什么女性在老年痴呆症的早期階段比男性活得更長，症狀也不那麼嚴重，即使她們的大腦中含有相當數量的有毒阿爾茨海默氏症蛋白。

該研究的高級作者，UCSF神經學副教授Dena Duba博士說：「這一發現挑戰了一個長期存在的教條，即女性更容易患阿爾茨海默氏病。患有阿爾茨海默氏病的女性多於男性，因為她們可以活到風險最高的老年期，而且她們可以在這種疾病中存活更長的時間。」

儘管女性的第二條X染色體的大部分被非編碼RNA的外層「沉默」了，但在小鼠和人類中，少數基因逃脫了這一過程，從而使雌性帶來了兩倍於這些基因所編碼蛋白的劑量。研究人員將注意力集中在這些活躍基因中的一個，Kdm6a，該基因已被發現參與學習和認知：當該基因發生故障時，會引起歌舞伎症候群（Kabuki syndrome），其特徵是發育遲緩和輕度至重度智力殘疾。

通過對基因表達研究的公共資料庫進行梳理，科學家們發現了Kdm6a的一種特別活躍的變體，全世界約有13%的女性和7%的男性攜帶。因為女性有兩個X染色體，所以她們攜帶這種變異的可能性更大，有些女性甚至攜帶兩個拷貝。

當科學家研究了對老年人的幾項長期研究後，其中許多人已經患有輕度的認知障礙，科學家發現擁有一個變體甚至兩個變體的女性似乎在阿爾茨海默氏症的發展過程中更為緩慢，目前尚不清楚是否這種規律同樣適用於攜帶X染色體變異的男性，因為在研究中很少在男性中發現這樣的影響。

UCSF記憶與衰老中心神經病學副教授Jennifer Yokoyama博士對新研究中的變體Kdm6a進行了分析，她說：「人們對遺傳學如何驅動疾病如何影響男女的差異知之甚少，由於X和Y染色體很難相互比較，因此全基因組關聯研究全部都在非性染色體上進行。也許我們的研究將突出這樣一個事實，即X染色體上可能有一些非常有趣的東西。」

基因表達研究表明，女性大腦中的Kdm6a蛋白通常比男性多。他們還發現，阿爾茨海默氏症患者的大腦區域裡，這種蛋白質含量更高，而且在疾病早期就受到了損害。研究人員推測，這些區域的神經元可能產生了更多的蛋白質來預防這種疾病，他們分析的數據只能確定關聯，而不能證明原因。

為了解答這個問題，科學家在老鼠身上進行了實驗。首先，他們觀察了雌性小鼠的大腦，並確認Kdm6a的兩個拷貝都在積極轉錄RNA以製造蛋白質。雌性小鼠的海馬體內該蛋白的含量明顯較高，海馬體對學習和記憶至關重要，並在阿爾茨海默氏症的早期受損。

然後，他們通過在小鼠大腦中產生有毒的澱粉樣蛋白β來培育阿爾茨海默氏症的小鼠模型，因此它們的雄性後代產生了澱粉樣蛋白，並且還像雌性一樣攜帶了兩個X染色體。

有了第二條X染色體，雄性小鼠儘管在大腦中有毒性蛋白，但在認知測試中表現更好，而且壽命也更長。為了確保是第二個X染色體提供了保護，而不是因為缺少Y染色體，科學家從雌性阿爾茨海默氏病小鼠中刪除了第二個X染色體，就像雄性一樣，結果這些雌性小鼠的認知能力更差，死亡速度更快。

在進一步的測試中，當科學家將雄性和雌性小鼠大腦的神經元暴露於不斷增加的β澱粉樣蛋白劑量下，雄性小鼠神經元死亡的速度更快。但是，當科學家使用一種基因編輯技術來降低雌性大腦神經元中Kdm6a蛋白水平，並增加雄性小鼠大腦神經元中Kdm6a蛋白水平時，這種差異就被消除了。

研究人員在這些發現的基礎上，在雄性阿爾茨海默氏病小鼠海馬體中參與空間學習和記憶的齒狀回中增加了Kdm6a。一個月後，雄性小鼠在大腦區域的基因蛋白與雌性小鼠相同。與沒有增加Kdm6a的雄性小鼠相比，這些小鼠在空間記憶測試中的表現也明顯更好。

Dubal說：「我們的研究揭示了性染色體的新作用。X染色體上的這種保護機制，為我們通過增加男性和女性的Kdm6a或其他X因子，提供了對阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病的適應能力的可能性。」

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-female-chromosomes-resilience-alzheimer.html

【2】https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz5677

原標題：《【Science子刊】連老年痴呆症都男女有別！首次發現女性X染色體可使患者壽命更長！》

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