《自然》熱議：阿爾茨海默病的根源是微生物感染？

2020-11-07 糖尿病便秘腸炎管理

兩年前，身兼免疫學家和企業家的萊斯莉·諾林斯（Leslie Norins）豪擲100萬美元，獎勵任何能證明「病菌導致阿爾茨海默病」的科學家。


這個獎項設立的背後，是關於阿爾茨海默病病因長達數十年的爭論。依照前些年的主流理論，阿爾茨海默病的根源是澱粉樣蛋白沉積。然而在臨床試驗中，絕大多數針對澱粉樣蛋白沉積的藥物宣告失利。是這些藥物沒有設計到位嗎？又或者，澱粉樣蛋白理論從根本上就是錯的？


在澱粉樣蛋白理論不斷遭受挑戰的同時，阿爾茨海默病「感染論」逐漸得到了人們的關注。這種理論認為阿爾茨海默病的根源在於微生物感染，越來越多的證據也符合這一理論。近日，《自然》雜誌發表長篇報導，對這一話題進行了詳細探討。


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兩種理論



早期，微生物感染論聽起來像是歪理邪說。澱粉樣蛋白理論看起來太正確了——阿爾茨海默病患者大腦裡都有這種病變，而且它的產生機理也很明確。如果不及時清除掉這些澱粉樣蛋白，它們就會進一步誘發炎症反應，促使產生tau蛋白纏結，最終損害、殺死神經元。與這個理論一致，阿爾茨海默病的嚴重程度，看似與tau蛋白纏結的密度呈正相關。


另一些遺傳學上的證據也看好澱粉樣蛋白理論。科學家們指出，有一些特定的遺傳變異，會顯著增加阿爾茨海默病的風險，讓人早早在30-60歲間發病。這些遺傳變異，正好影響了澱粉樣蛋白相關的通路，或是大腦中的炎症反應。同樣，這些現象能很好地用澱粉樣蛋白理論解釋。


▲在患者大腦中，澱粉樣蛋白沉積會殺死神經元（圖片來源：123RF）


但一些科學家指出了疑點，比如很多人並沒有阿爾茨海默病，大腦裡卻依然會出現澱粉樣蛋白沉積。而這些異樣澱粉樣蛋白沉積的存在，符合微生物感染論。


事實上，微生物感染論並不是澱粉樣蛋白理論的替代，而更像是一個補充。這種理論認為，澱粉樣蛋白不僅僅是一種毒害分子，而是本身有重要的作用：清除大腦的感染。正常情況下，這些蛋白會「事了拂衣去，深藏功與名」。但年齡或遺傳上的因素，會打破這個系統的平衡，積累過多的澱粉樣蛋白，產生問題。


科學家們也的確在很多阿爾茨海默病患者的大腦樣本中找到了微生物存在的痕跡。不過這些證據只表明微生物與阿爾茨海默病之間的關聯，並不代表它們就參與了發病。然而最近一些論文的出爐，讓我們對微生物有了進一步的關注。


疑雲重重



2018年，發表在《細胞》出版社旗下Neuron期刊上的一項研究，用大數據的方法探索了阿爾茨海默病患者與健康人的大腦樣本是否有一致的基因表達，結果發現不少基因表達的改變，似乎和病毒感染有關。進一步分析表明，在患者大腦樣本中，人類皰疹病毒（HHV）6A與7水平明顯上升，且能影響BACE1、PSEN1、APBB2等經典的「阿爾茨海默病基因」的表達。


▲人類皰疹病毒感染十分常見（圖片來源：123RF）


2019年，一項發表於《科學》子刊Science Advances上的研究發現，在阿茲海默病患者的大腦中，存在大量導致牙周炎的牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）及其所分泌的毒素。相應的，被這種細菌感染的小鼠，大腦中的β澱粉樣蛋白有所增多，大腦的病變也更為頻繁。



這些發現並沒有成為微生物感染論的「實錘」，反而引起了更熱烈的爭論。比如一些病毒學家無法重複Neuron期刊的研究結果，另一些科學家指出該研究的樣本來源可能存在問題——這些阿爾茨海默病患者在死亡前，健康情況都不容樂觀，大腦組織的保護也已不完全，微生物可以輕易入侵。關於Science Advances的研究，同樣存在太多不確定因素。


▲相關閱讀：牙周炎細菌導致阿茲海默病「實錘」了？看看科學家們怎麼說吧（圖片來源：123RF）


或許只有大規模的研究，才能更好地揭示微生物與阿爾茨海默病之間的關係。2018年，中國臺灣地區的科學家們發表了一項長期大型研究的結果——在30000多人裡，感染皰疹病毒的患者，罹患老年失智症的風險是對照組的2.6倍。而在使用抗病毒藥的群體中，這一風險降低了90%。2017年，哥倫比亞大學的一支團隊也開始評估抗病毒藥valacyclovir能否延緩輕度阿爾茨海默病患者的智力衰退和澱粉樣蛋白沉積。這項研究預期在2022年獲得結果。


前途何在



《自然》的長篇報導有一個很好的觀點——直到目前，還沒有人仔細思考過β澱粉樣蛋白本身是否有特殊的作用。背後的邏輯關係很明確：在不同的物種裡，這段序列都高度保守，且至少有400萬年的歷史。


美國麻省總醫院（MGH）的神經遺傳學家Rudolph Tanzi教授曾讓他的學生檢驗β澱粉樣蛋白的殺菌能力。在試管中，這種蛋白可以有效殺死肺炎鏈球菌和大腸桿菌，效果與已知的抗微生物多肽類似。事實上，這些抗微生物多肽與β澱粉樣蛋白有著類似的長度和特性。


▲Rudolph Tanzi教授（圖片來源：MGH官網）


之後，他們也做了一個小鼠實驗，往它們的大腦裡注射鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）。研究表明，產生澱粉樣蛋白沉積的小鼠，比沒有產生澱粉樣沉積的小鼠活得更久。在線蟲裡，澱粉樣蛋白同樣起到了抗微生物的效果。在兩個案例中，粘性的澱粉樣蛋白交織成一張網，把病原體包裹起來。


研究人員們也觀察到，無論是小鼠還是培養的細胞，在接觸到病毒後，都更快地產生了澱粉樣蛋白沉積。這些結果令人振奮，但距離證明微生物感染導致了阿爾茨海默病的一系列信號級聯通路，還差最後一些關鍵的證據。


但科學家們也在積極地尋找這些證據。來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心的李月明教授團隊今年9月發表在《自然》上的一篇論文指出，在病毒進入大腦後，會激活一種叫做IFITM3的蛋白，而它能調節γ分泌酶的活性，促進澱粉樣蛋白的生產。這也是科學家們首次發現免疫反應能促進產生這種關鍵病理蛋白。



總結



隨著更多證據的湧現，或許我們能對阿爾茨海默病的病因有更為清晰的認識和了解。這不但能指導開發更精準，更有效的藥物，還將改變我們對阿爾茨海默病的治療理念——抑制澱粉樣蛋白沉積，是否會讓大腦無力抵抗感染？


當然，這一切都還只是基於理論上的推測。即便是最樂觀的支持者，也無法斷言微生物感染就是阿爾茨海默病的元兇。諾林斯說，能證明病菌導致阿爾茨海默病的證據，是「最難提供的證據」。另一些科學家說，他們很樂意為這個理論賭上5英鎊。但如果把賭注加到500英鎊，還是繼續觀望比較好。

參考資料:

[1] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Retrieved November 4, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9

[2] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. (2020) The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2

[3] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

[4] Ben Readhead et al., (2018), Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023

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