Mayo Clinic：3D腦模型揭露阿爾茨海默病遺傳真相

2020-11-12 健康界國際

Mayo Clinic一項研究發現，通過構建大腦類器官的3D模型（「培養皿中的微腦」）來模仿人類大腦結構，為探索阿爾茨海默病的病理學提供了新的科學策略。這項發表在《自然-通訊》上的研究發現，微腦（一種誘導性多能幹細胞衍生的腦器官樣體3D模型系統）提供了一種測試與阿爾茨海默病相關遺傳風險因素的新方法。

文章的主要作者Guojun Bu博士表示，「我們通過人類誘導性多能幹細胞3D腦類器官培養系統獲得一系列發現，這些發現為我們提供了一種全新的策略，能夠幫助我們探索人類腦部疾病的複雜致病機制，並通過源自患者的小腦模型開發潛在的治療幹預措施。通過這種方式，我們能夠根據每位患者的具體遺傳特徵和臨床表型來制定個性化的療法。」Bu博士是佛羅裡達州Mayo Clinic神經科學系主任，也是Mayo Clinic再生醫學中心的副主任。

在阿爾茨海默病研究中存在一個關鍵性障礙，即缺乏一個可供綜合研究與神經退行性變相關的β澱粉樣蛋白斑塊和tau纏結的模型。而這項研究為打破這一障礙提出了一種新方法。人們已經在動物模型中對這些蛋白進行了多年研究。但這些動物模型無法反映出人腦內的病程進展。而用死後人腦進行的研究僅提供了對阿爾茨海默病終末期的見解。到目前為止，這些限制使得人們很難進一步了解載脂蛋白E (APOE)基因類型（包括APOEε2、APOEε3和APOEε4），這些基因已經過研究確定為與阿爾茨海默病相關的強遺傳風險因素。

Bu博士說，「我們迫切需要建立與人類有關的模型，以研究不同APOE基因類型和阿爾茨海默病的關係。我們研究發現，APOEε4加劇了來自阿爾茨海默病患者的誘導性多能幹細胞衍生的腦器官的神經退行性變。」

在佛羅裡達州Mayo Clinic神經再生實驗室，研究人員將來自阿爾茨海默病患者的皮膚成纖維細胞或外周單核細胞改編為誘導性多能幹細胞，培養出了3至4毫米的類人生物體。這種生物體類似於人腦結構，包含有神經元層和腦室。

「我們的人類誘導性多能幹細胞3D腦器官模型重現了一些與阿爾茨海默病相關的關鍵表型，包括神經退行性變、澱粉樣β和tau病理，它們因APOEε4基因或疾病狀況而加劇。這種創新的模型不僅對研究疾病的機理非常有價值，而且還可以作為開發治療藥物的平臺，」Bu博士表示。

該研究還發現，通過基因編輯的方式將APOEε4基因轉換為APOEε3，可削弱由阿爾茨海默病患者細胞培養的微腦的病程進展。該研究結論認為，APOEε4可能是減緩阿爾茨海默病症狀發作的良好治療靶標。

這項研究得到了Mayo Clinic再生醫學中心的部分資金支持。

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