溶酶體是細胞中不可或缺的「清道夫」，用於及時分解多餘或受損的組分。溶酶體功能缺陷可導致多種溶酶體貯積症和神經退行性疾病，而這時若能促進溶酶體的生成則可有效緩解上述疾病的症狀。
溶酶體的生成是如何受調節的呢？我們目前已知，通過感知細胞的營養供應情況，TFEB和TFE3兩種轉錄因子可調控溶酶體的生成速率。當營養充足時，被招募到溶酶體上的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）會分別將TFEB和TFE3的Ser142和Ser211磷酸化，使二者與14-3-3蛋白結合而被滯留在細胞質內，從而無法影響基因轉錄。當營養缺乏時，mTOR不會轉移至溶酶體上並將TFEB和TFE3磷酸化，使得非磷酸化的這兩種轉錄因子得以進入細胞核內，以激發溶酶體生成所需蛋白的表達；同時，抑制上述蛋白表達的轉錄因子ZKSCAN3會離開細胞核，進入細胞質中。
▲溶酶體在不同營養供應狀態下的調控
（圖片來源：Trends in Neurosciences）
不過，以上機制並非溶酶體生成調控的全部。除了營養物質，還有很多其他的外來物質也會左右溶酶體的生成。然而，除了上述「mTORC1-TFEB/TFE3信息軸」，人們對於其他方式的溶酶體知之甚少，而這也就制約了對溶酶體異常所致疾病療法的開發。
最近，中科院遺傳與發育生物學研究所的楊崇林研究員和中科院昆明植物研究所的郝小江研究員的聯合課題組揭示了另一種溶酶體生成的調控路徑。在這其中，蛋白激酶C（PKC）發揮著中心作用，可通過兩種不同的信號通路同時分別激活TFEB和將ZKSCAN3失活，起到促進溶酶體生成的作用。這一重要發現發表於近期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。
▲楊崇林研究員（左）和郝小江研究員（右）
（圖片來源：中科院官網）
研究者最初發現，一類源自大戟科草本植物南歐大戟（Euphorbia peplus）的小分子可顯著促進Hela細胞中的溶酶體生成。對這類小分子中的代表HEP14所進行的分析顯示，HEP14可降低TFEB的磷酸化水平，使其傾向於核內分布。值得注意的是，這一過程無需mTOR的參與，而需由PKC中的兩個亞型——PKCα和PKCδ進行介導。
考慮到PKC激酶的特性，人們很容易想到TFEB也許就是PKC的底物。然而，事實並非如此，在PKC與TFEB之間其實還有一個「中間環節」——糖原合成酶激酶3β（GSK3β）。當位於溶酶體膜上時，GSK3β可將TFEB的Ser134和Ser138位點磷酸化，使其也轉移至溶酶體上，從而得以被mTOR進一步處理（將TFEB的Ser142位點磷酸化），最終促使TFEB滯留在細胞質中。
然而，HEP14的出現將會打破這一過程。HEP14可直接與PKCα和PKCδ相互作用，使得PKCα轉移至細胞膜上，同時PKCδ轉移至細胞膜、核膜或胞內囊泡表面，從而讓兩種PKC都被活化。接著，PKC可磷酸化GSK3β，使其失活。這時，TFEB的Ser134和Ser138位點將不再被磷酸化，從而讓TFEB更傾向於留在細胞核內，繼續發揮著促進溶酶體生成的作用。
▲HEP14結構（圖片來源：Nature Cell Biology）
事實上，HEP14的作用不止於此，它還可促使抑制溶酶體生成的轉錄因子ZKSCAN3離開細胞核，進入細胞質中，而這一作用是通過PKCδ實現的。與之前的例子類似，PKCδ與ZKSCAN3同樣需要「中間環節」。被HEP14活化了的PKCδ會首先將JNK2和p38兩種激酶磷酸化，使得二者得以將ZKSCAN3的Thr153位點磷酸化，從而將ZKSCAN3「請」出細胞核，讓溶酶體生成所需蛋白的合成不再受其抑制。
正因為上述的雙重機理，HEP14具備了高效的促進溶酶體生成的能力。當暴露於HEP14下時，Hela細胞的溶酶體活性大增，對於胞內的蛋白質聚集物和脂滴的降解顯著加快。當阿爾茨海默病的雙轉基因小鼠模型APP/PS1株被注射HEP14後，僅經過4周的時間其大腦內的β澱粉樣蛋白（Aβ）積累就出現了顯著的減少。例如，小鼠大腦海馬體內的Aβ水平就下降了32%。同時，HEP14的這一效應會隨著PKC被抑制或敲除而出現減弱。
這一研究揭示了一套全新的以PKC為中心、不依賴營養物水平的溶酶體生成調控機制，為溶酶體異常所致疾病的治療提供了寶貴的新思路，顯示了包括HEP14在內的PKC激活性物質作為治療藥物的潛質。