泛素連接酶COP1通過降解小膠質細胞c/EBPβ來抑制神經炎症

2020-11-25 科學網

泛素連接酶COP1通過降解小膠質細胞c/EBPβ來抑制神經炎症

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/8/14 18:55:32

美國基因泰克公司Vishva M. Dixit和Kim Newton課題組合作探明，泛素連接酶COP1通過降解小膠質細胞中的轉錄因子CCAAT /增強子結合蛋白β（c /EBPβ）來抑制神經炎症。2020年8月13日，《細胞》在線發表了這一成果。

研究人員發現小膠質細胞中c /EBPβ的表達受泛素連接酶COP1（也稱為RFWD2）翻譯後修飾的調控。在缺少COP1的情況下，c /EBPβ迅速積累並誘導促炎和神經退行性相關基因開啟，這在小膠質細胞-神經元共培養物中神經毒性增加的情況下得到了驗證。抗體阻斷研究表明，神經毒性幾乎完全是由補體造成的。

值得注意的是，Cebpb單等位基因缺失阻止了促炎表型。在活性小膠質細胞起有害作用的小鼠模型中缺乏COP1的小膠質細胞顯著加速了tau介導的神經變性。因此，COP1是小膠質細胞中致病性c /EBPβ依賴基因表達的重要抑制因子。

據了解，小膠質細胞失調與包括阿爾茨海默氏病（AD）在內的神經變性密切相關，但調控致病性小膠質細胞基因表達的機制仍知之甚少。c /EBPβ調控小膠質細胞中的促炎基因的表達，並且其表達量在AD中上調。

附：英文原文

Title: Ubiquitin Ligase COP1 Suppresses Neuroinflammation by Degrading c/EBPβ in Microglia

Author: Ada Ndoja, Rohit Reja, Seung-Hye Lee, Joshua D. Webster, Hai Ngu, Christopher M. Rose, Donald S. Kirkpatrick, Zora Modrusan, Ying-Jiun Jasmine Chen, Debra L. Dugger, Vineela Gandham, Luke Xie, Kim Newton, Vishva M. Dixit

Issue&Volume: 2020-08-13

Abstract: Dysregulated microglia are intimately involved in neurodegeneration, including Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis, but the mechanisms controlling pathogenic microglial gene expression remain poorly understood. The transcription factor CCAAT/enhancer binding protein beta (c/EBPβ) regulates pro-inflammatory genes in microglia and is upregulated in AD. We show expression of c/EBPβ in microglia is regulated post-translationally by the ubiquitin ligase COP1 (also called RFWD2). In the absence of COP1, c/EBPβ accumulates rapidly and drives a potent pro-inflammatory and neurodegeneration-related gene program, evidenced by increased neurotoxicity in microglia-neuronal co-cultures. Antibody blocking studies reveal that neurotoxicity is almost entirely attributable to complement. Remarkably, loss of a single allele of Cebpb prevented the pro-inflammatory phenotype. COP1-deficient microglia markedly accelerated tau-mediated neurodegeneration in a mouse model where activated microglia play a deleterious role. Thus, COP1 is an important suppressor of pathogenic c/EBPβ-dependent gene expression programs in microglia.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.011

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30876-X

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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