細胞的信號傳導是一個調控精密的過程，其中各種蛋白質的翻譯後修飾在調節細胞信號轉導中起著關鍵的作用，如泛素化、磷酸化、SUMO化、甲基化等翻譯後修飾。細胞內同時也存在與這些修飾對應的去翻譯後修飾，以滿足細胞精確調控信號轉導的需求。其中，泛素化與去泛素化這對翻譯後修飾在先天性免疫反應中受到廣泛研究。
泛素(Ubiquitin, Ub)是一種廣泛存在於各類真核細胞中，由76個胺基酸組成的具有高度保守的蛋白質。泛素化(ubiquitination)是指單個或多個泛素小分子偶聯到靶蛋白賴氨酸(Lys)殘基上的過程，需要E1泛素化激活酶、E2泛素化結合酶以及E3泛素化連接酶的共同參與。人源的細胞中共含有2種E1泛素化激活酶、50種E2泛素化結合酶以及多達600種以上E3泛素化連接酶。底物蛋白究竟發生哪種泛素化修飾取決於E2泛素化結合酶與E3泛素化連接酶之間的配對方式，E3泛素化連接酶能對靶蛋白進行特異性識別，在泛素化修飾中起到重要作用。依據催化結構域的不同，E3泛素化連接酶分為兩類：一類是含有HECT(homologous to the E6-associated protein C terminus)結構域，另—類是含有RING (really interesting newgene)指結構域。除了少數蛋白僅發生單泛素修飾外，其它蛋白大多數都發生多聚泛素化修飾。泛素分子有K6、K11、K27、K29、K33、K48以及K63這7個賴氨酸位點。在形成泛素鏈的過程中，下一個泛素分子可以選擇性結合到上一泛素分子的7個中任意一個賴氨酸位點，因此構成7種不同的形式。其中K48與K63是目前人們最為熟知也是研究最為廣泛的泛素鏈。在通常情況下，K48形式連接的多聚泛素化鏈能促使靶蛋白通過26S蛋白酶體進行水解，K63形式連接的多聚泛素化鏈往往參與內吞運輸、DNA修復、細胞信號的轉導，兩種修飾方式在免疫通路中起著關鍵的調控作用。
泛素化修飾示意圖。蛋白質泛素化涉及到一系列的酶催化反應。在這個多步驟的過程中，泛素首先被Ub活化酶(E1)激活。激活的泛素瞬間結合到Ub連接酶(E2)上，並由Ub連接酶(E3)定向到目標蛋白上，E3將激活的泛素從E2轉移到底物上，在泛素的C末端和目標蛋白上賴氨酸的ε-氨基殘基之間形成異肽鍵。接下來，額外的泛素單元可以通過賴氨酸殘基連接到前一個泛素單元，以在靶蛋白上形成不同類型的多泛素鏈。目標蛋白的K48連接的多泛素化通常被引導到蛋白酶體進行降解，而目標蛋白的單連接、多連接或K63連接的多泛素化通常觸發細胞信號轉導或激活級聯反應。DUBs從目標蛋白中去除泛素以逆轉修飾，使泛素游離在細胞質中便於被再次利用。泛素化修飾參與調控先天性免疫
泛素化修飾在細胞生命過程中起著重要調控作用，除了涉及細胞周期、DNA損傷修復、細胞凋亡等方面，此外還參與調控先天性免疫信號通路，如單泛素或者線性泛素化鏈修飾能改變蛋白之間的相互作用；K48形式連接的多聚泛素鏈可以降解抑制因子或激活蛋白來正向或負向調控免疫通路信號的傳導；而K63形式連接的泛素化鏈則通過影響底物的空間構象來調控信號級聯反應。TLRs與RLRs是識別病毒PAMPs的兩個主要PRRs,這兩種受體的接頭蛋白分別是MyD88/TRIF與IPS-I（MAVS）。在接頭蛋白下遊的通路中，雖然是兩類不同的受體，但是在進行信號轉導的信號蛋白幾乎是相同，都最終激活轉錄因子NF-kB、IRF3/IRF7或AP-1進入細胞核從而誘導幹擾素的產生。
TLRs及其接頭分子泛素化修飾
一些E3泛素化連接酶可以通過K48連接的泛素化修飾催化TLRs與接頭分子MyD88、TRIF發生蛋白酶體降解，作為一個負向調節起始防止宿主發生過度的免疫反應。有研究通過酵母雙雜交試驗發現E3泛素化連接酶Triad3A可以與TLR9發生相互作用，並且隨著研究的深入發現Triad3A還可以與TLR3/4/5互作，催化連接K48位泛素化分子，從而促使TLR3/4/5/9發生蛋白酶體降解〔。此外，Triad3A也介導RIP1與TRAF3的蛋白泛素化降解。E3泛素化連接酶 Surfp/2(Smad ubiquitin regulator factor protein)與 Nrdpl (neuregulin receptor degradation protein 1)也可以催化MyD88發生K48連接的泛素化修飾，使其通過蛋白酶體發生降解。TRIF的降解則是被E3泛素化連接酶WWP2(WW domain-containing protein 2)與TRIM38(Tripartite motif 38)所介導。另外，IRAKI是MyD88依賴型途徑中的重要激酶，存在K63連接的泛素化修飾參與其信號轉導，然而關於其具體修飾方式目前還存在著爭議。RLRs及其接頭分子泛素化修飾
促進蛋白降解的K48以及促進信號轉導的K63兩種形式連接的泛素化修飾在RLRs介導的抗病毒先天性免疫信號通路中同樣扮演重要角色。以RIG-I為例，TR1M25可介導RIG-I氨基端CARD結構域發生K63形式連接的多聚泛素化修飾，位點是第172位的賴氣酸，這可以促進RIG-I對IPS-1的招募與結合，從而正向調控幹擾素信號通路。另一個可以正向調控RIG-I信號通路的E3泛素化連接酶是Riplet,也被稱作RNF135或者REULl，Ga等人研究發現Riplet催化的K63泛素化連接的位點在RIG-I羥基端CARD結構域，Oshiumi則發現RIG-I羧基端結構域也可以發生Riplet介導的泛素化修飾。此外,TRIM4與MEX3C也催化RIG-I K63連接的泛素鏈進而提高細胞抗病毒應答。後來的研究發現，Ubc5介導的非錨定K63連接泛素也可以促進RIG-I的活化。信號通路的激活需要RIG-I改變構象以達到解除自身抑制的目的，非結合K63形式連接的多聚泛素化修飾可引起構象改變。關於MDA5的K63形式連接泛素化目前還存在很大爭議，目前還沒有鑑定出參與催化的E3泛素化連接酶；介導其降解的K48連接形式的泛素鏈可由TRIM13與RNF125催化。IPS-1作為RIG-I與MDA5的接頭分子也可以發生K63連接形式的泛素化修飾，並對信號轉導有促進作用，但具體的E3泛素化連接酶目前還沒有鑑定出來。催化1PS-1發生K48連接泛素化修飾進而使其降解的E3泛素化連接酶數目較多，其中包括RNF125, AIP4-Itch、RNF5、 PSMA7、TRIM44 與 Smurf1/2。接頭分子下遊通路蛋白泛素化修飾
作為通路中重要的泛素化蛋白分子，E3泛素化連接酶TRAF6與E2泛素結合酶Ubcl3/Uevl A複合物共同催化K63連接形式的泛素化。上遊通路引起TRAF6發生K63連接的泛素化修飾後，為結合蛋白提供結合位點。TAK1複合物中的TAB2/3以及IKK複合物中的IKKγ (也被稱作NEMO)具有結合泛素的能力，因此TAK1複合物與IKK複合物被招募到TRAF6的多聚泛素鏈上。E3泛素化連接酶TR1M38則催化TRAF6的降解。TAK1及NEMO也存在K63形式連接的多聚泛素化修飾。但是值得注意的是，K63形式連接的多聚泛素鏈能夠直接激活TAK1與IKKs,從而促進炎性因子NF-kB的激活。E3泛素化連接酶 cIAPl與cIAP2催化TRAF3發生K63連接的泛素化修飾，從而促進信號轉導。Pellinol 催化RIP1的K63連接的泛素，正向調控TLR3所介導的NF-kB活化。Triad3A除了可以催化TLRs降解外，還可以催化TRAF3與RIP1發生K48連摟的泛素化修飾，降解該蛋白。E3 泛素化連接酶 Nrdp1與 MIB2 (mmdbomb E3 ubiquitin protein ligase 2)催化TBK1發生K63連接的泛素化修飾，進而激活IRF3,而TRIP（TRAF-interacting protein）與DTX4通過催化TBK1 K48連接的泛素化修飾，則抑制IRF3的活化。作為I型幹擾素產生的關鍵轉錄因子，依賴Ubc5作為E2結合酶的IRF3發生K63連接泛素化修飾對激活IRF3則非常重要，但是目前還不清除參與該反應的E3泛素化連接酶。
參與催化IRF3降解的酶報導則較多，包括RBCK1 (RBCC protein interacting with PKC1） TRIM21/Ro52以及RAUL等。通路中的泛素化修飾相對複雜，同一個E3泛素化連接酶可能有多個底物，例如RNF125可以催化RIG-I、MDA5與IPS-1的發生K48連接泛素化修飾，促使其降解，從而抑制幹擾素信號通路的信號級聯反應。Triad3A可以催化TLRs, TRAF3與RIP1發生K48連接的泛素化修飾，促使該蛋白的降解。但是K48與K63連接的泛素化修飾並不是作為完全獨立的個體發揮調節功能，例如，E3泛素化連接酶Nrdpl分別誘導MyD88與TBK1發生K48與K63形式連接的泛素化修飾，一方面抑制NF-kB激活以減少炎症因子產生；另一方面激活IRF3以誘導I型IFN的產生，從而調節炎症反應與I型幹擾素產生之間的平衡。
病毒激活RIG-1泛素化示意圖。當受到外源病毒RNA刺激時，RIG-I或MDA5分子的C-末端CTD結構域都會發生構象變化，並釋放N-末端CARD結構域。帶有K63連接的多泛素鏈激活的CARD寡聚並與MAVS相互作用以觸發下遊信號的激活。激活的TRAF3在Ub結合酶(E2)複合物UBC13/Uev5的輔助下進行自動泛素化，進而激活TBK1，介導IRF3的磷酸化。磷酸化的IRF3二聚體轉位到細胞核，促進IFN-β的產生。另一個下遊信號是由TRAF2和TRAF6介導的，在E2複合物UBC13/Uev1A的參與下，TRAF2和TRAF6經歷了自身泛素化並通過泛素結合區募集TAK1複合物和IKK複合物。因此，IKK複合體被招募到TAK1進行激活。激活的IKK複合物依次磷酸化IκBα，然後由β-TrCP E3連接酶介導的蛋白酶體降解，從而解除IκBα對NF-κB的抑制，激活的NF-κB移位到細胞核，誘導促炎細胞因子的釋放。E3連接酶TRIM4、TRIM25和RNF135介導K63連接的RIG-I多泛素化激活下遊的抗病毒信號，而RNF125通過K48連接的RIG-I多泛素化介導信號的降解，從而抑制信號的激活。
去泛素化修飾是一個精細調控泛素化的可逆過程，去泛素化蛋白酶(Denbiquityiating enzymes, DUBs)將泛素鏈從靶蛋白上去除或者介導蛋白的降解。去泛素化修飾不僅可以逆轉泛素化修飾，還可以調節靶蛋白性質及相關信號通路，因此是一種重要的蛋白調節方式。按照蛋白性質的不同，DUBs被分為半胱氨酸蛋白酶與金屬蛋白酶JAMMs(junction associated molecule enzymes)兩類。按照去泛素化作用結構域存在顯著差異，前者可再細分成四個亞類：泛素特異性蛋白酶(ubiquitin specific proteases,USPs)、泛素羧基末端水解酶(ubiquitin C-terminal hydrolases,UCHs)、MPN(+)/JAMM 蛋白酶(Machado-joseph disease protease,MJD)以及卵巢腫瘤相關蛋白酶(ovarian tumor-related protease,OTU)。
與E3泛素化連接酶相似，去泛素化酶對泛素鏈與底物的種類也具有底物特異性。造成這種特異性的因素包括：1、DUBs除具有關鍵的催化結構域外，往往包含與不同蛋白發生相互作用的結構域，這決定了DUBs與特異性的靶蛋白結合。2、一些DUBs傾向識別並降解特定形式連接的泛素鏈，比如K48與K63連接的多聚泛素鏈。與26S蛋白酶體結合蛋白USP14隻可以特異性去除K48形式連接的多聚泛素化鏈，CYLD（cylindromatosis）則只能去除K63形式連接的泛素化鏈與線性泛素化鏈。由此可見底物靶蛋白上的泛素化鏈形式在一定程度上決定了DUBs與其結合的特異性。3、DUBs數目繁多，不同成員之間表達形式與亞細胞定位存在較大差異，這也決定了它們在體內功能的多樣性。去泛素化酶參與調控先天性免疫
泛素化修飾是先天性免疫系統中重要的調節機制，而參與其逆向調控的去泛素化酶同樣在免疫調節中起到關鍵作用。去泛素特異性蛋白酶家族(USPs)是去泛素化酶中成員最多的一類，大多數USPs成員都包含催化區與蛋白結合區兩個區域。作為去泛素化酶，USPs可以去除蛋白底物的單泛素化鏈或多聚泛素化鏈，介導蛋白酶體依賴的蛋白降解或調控該蛋白在細胞內的功能。已有的文獻報導顯示USPs在宿主抗病毒感染的先天性免疫過程中發揮了重要作用,而參與調控病毒感染的USPs成員主要通過影響信號通路中IRF3和NF-kB這兩個關鍵蛋白的去泛素化而發揮作用。IRF3蛋白正常狀態下主要存在於細胞質中；病毒感染、脂多糖LPS刺激可促進IRF3磷酸化，進而促進其發生二聚化、入核及與特定基因序列的結合，從而影響I型幹擾素等細胞因子的表達，在抗病毒先天性免疫過程中發揮重要作用。NF-kB蛋白也主要存在於細胞質中，也是活化後入核，通過影響NF-kB基因轉錄及表達來發揮功能。在生理 狀態下，NF-kB二聚體與其抑制蛋白IkB結合，以無活性的三體形式存在細胞質中；當細胞受到病毒感染等刺激後，IkB蛋白被泛素化降解，NF-kB二聚體被釋放，活化的NF-kB進而入核影響NF-kB等抗病毒細胞因子的產生。
泛素特異性蛋白酶(USPs)
USP是組成成員數目最多的DUBs,其結構也因此最具有多樣性。通過序列比對發現其家族成員都含有半胱氨酸以及組氨酸區域，這兩個區域高度保守並且序列很短。USP家族成員既可以識別K48位多聚泛素化鏈，也能識別K63位連接的多聚泛素化鏈，並且一個USP成員可以去除多個靶蛋白的泛素化，因此對信號通路的調節機理比較複雜。USP3與USP21都可以去除RIG-I K63位連接的泛素化鏈進而抑制I型幹擾素的產生。USP4通過去除RIG-I K48連接的泛素化鏈以促進RIG-I的穩定表達，進而正向調控RIG-I信號通路。作為一個具有多種功能的蛋白，USP4還可以去除TRAF2、TRAF6以及TAK1 K63形式偶聯的泛素化鏈抑制NF-kB的活化。uSP2a與USP20利用對TRAF6的去泛素作用，USP21則通過靶向RIP1以負調控NF-kB信號通路。USP25也具有多個靶蛋白，TRAF家族中的TRAF2與TRAF6,以及重要受體蛋白R1G-I的泛素化修飾均能被其去除。可見泛素特異性蛋白酶在調控宿主的先天性免疫反應中起到了重要作用。具體功能簡單表述如下：
USP2能夠被選擇性剪切成三個亞型：USP2a、USP2b與USP2c,關於USP2a的功能研究 主要集中在細胞周期、細胞凋亡等方面，目前尚無文獻報導其在先天性免疫中有抗病毒作用。USP2b則可通過去除TBKl K63連接的泛素化鏈負向調控先天性免疫。病毒感染細胞可活化TBK1,活化的TBK1促進IRF3磷酸化、發生二聚化然後進入細胞核，從而誘導I型幹擾素的表達，誘導宿主細胞抗病毒免疫應答：USP2b能夠與TBK1相互作用，去除TBK1 K63連接的多聚泛素鏈，抑制TBK1激酶的活性，進而抑制IRF3磷酸化以及二聚化，最終也阻止其入核，負向調控I型幹擾素的表達與抗病毒免疫應答。
USP3通過去泛素化RIG-I負向調控IRF3活化，從而在先天性免疫抗病毒中發揮作用。RIG-I是細胞識別病毒dsRNA的一種模式識別受體，RIG-I既可以發生K48連接泛素化從而降解，又可以發生K63連接泛素化進而活化。病毒感染細胞後，RIG-I識別病毒複製產生的dsRNA後發生寡聚化，通過自身的CARD區域與IPS-1的CARD區域結合，活化IPS-1,從而招募TBK1等信號分子，引起IRF3磷酸化以及二聚化，最終阻止其入核從而抑制I型幹擾,素的表達。在生理情況下，USP3與RIG-I並不能相互作用；但在病毒感染過程中，USP3能夠與RIG-I發生相互作用，去除其K63位多聚泛素化鏈，喪失激活IRF3的能力，減少1RF3磷酸化，進而減少抗病毒細胞因子產生，負向調控抗病毒先天性免疫。
USP4能夠去除不同大小的蛋白泛素鏈,通過去泛素化RIG-I來調控病毒誘導的IRF3信號，與USP3不同，USP4是通過去除RIG-I的K48位多聚泛素鏈發揮作用，而非K63位多聚泛素鏈。試驗數據顯示USP4去除RIG-I的K48位多聚泛素鏈後穩定其蛋白水平，増強RIG-I介導的信號通路，促進I型幹擾素的表達，從而能顯著抑制VSV的複製，發揮抗病毒功能。
USP13是由催化K域、泛素活化區域與鋅指泛素特異性蛋白酶區三部分組成大小為93KDa的蛋白。在I型幹擾素信號通路中,IFNα/β可以與對應的受體(IFNAR1與IFNAR2)相結合，活化JAK激酶自身磷酸化或相互磷酸化激活，迸而活化信號傳導以及轉錄激活因子l(STATl)；磷酸化的STATI與STAT2發生二聚化，再與幹擾素調節因子9（IRF9)形成複合物幹擾素刺激基因因子3(ISGF3),進而進入細胞核與幹擾素刺激應答元件(ISRE)相結合，誘導多種幹擾素刺激基因(ISG)的轉錄與表達。用shRNA篩選DUB時發現USP13可以參與調控幹擾素抗登革病毒的活性，USPI3通過去泛素化修飾幹擾素信號通路中重要蛋白STAT1發揮作用。試驗數據顯示基因沉默細胞內USPI3的表達，能顯著抑制了I型幹擾素抗登革病毒能力；反之，細胞中過表達USP13則能穩定STAT1,増加其蛋白表達水平，増強I型幹擾素信號及抗病毒應答。
USP15包含雙特異性磷酸酶區域、泛素樣區域。USP15可通過作用三基序蛋白25(TRIM25)發揮抗病毒免疫作用。TRIM25是鋅指結構類E3泛素化連接酶重要的成員之一，能催化RIG-I發生K63形式多聚泛素化進而活化,促進抗病毒細胞因子IFN-a與IFN-β產生；同時TRIM25本身可被線性泛素化複合物(LUBAC)催化作用下發生K48多聚泛素化而降解，從而抑制RIG-I 活性。試驗結果表明USP15能去除TRIM25的K48泛素化從而阻斷其蛋白降解，從而促進RIG-I發生K63形式泛素化修飾而活化，增強RIG-I介導的抗病毒免疫應答；同時，細胞中USP15過表達也能增強TRIM25與RIG-I介導的I型幹擾素的產生，抑制VSV的複製；而基因沉默USP15能導致幹擾素產生減少，明顯増強病毒複製。
USP17在細胞增殖、細胞周期中發揮著重要作用，同時能與MDA5與RIG-I相互作用發揮抗病毒作用。試驗數據顯示，USP17能夠特異性與MDA5以及RIG-I相結合，抑制其發生多聚泛素化修飾,増強仙臺病毒(SeV)、poly(dA:dT)與poly(I:C)誘導的NF-kB活化，進而增加I幹擾素的表達，增強細胞抗病毒應答。
USP18又被稱作UBP43,主要存在於細胞核中，能夠參與細胞周期調控、免疫應答與細胞炎症反應等生命進程。試驗數據顯示，USP18基因敲除大鼠可以抵抗VSV、HCV等病毒感染引起的組織病變，在基因敲除USP18小鼠體內，HBV複製能力下降；USP18可競爭性與幹擾素受體IFNAR2近膜區域相結合，抑制JAK與STAT的活化，從而抑制抗病毒蛋白的表達，負向調控I型幹擾素信號與抗病毒應答。
USP21是個序列高度保守的去泛素化酶，對其生化特性與晶體結構解析的結果顯示，USP21能夠去除K63多聚泛素鏈。USP21能夠作為RIG-I的去泛素化酶負調控RIG-I介導的信號通路。試驗數據表明過表達USP2I能去除VSV誘導的RIG-I的K63位多聚泛素化鏈，抑制RIG-I介導的信號通路；USP21基因敲除小鼠RIG-I介導的抗VSV病毒感染能力明顯增強。USP21也可以在腹膜巨噬細胞(PMs)與骨髓來源的樹突狀細胞(BMDCs)中負調控RIG-I介導的抗病毒應答。
USP25由泛素結合區域、相互作用基序區域與肽酶區域三部分組成，其中肽酶區域發揮泛素水解酶作用。USP25可通過抑制IRF3與NF-kB兩條信號分子發揮抗病毒作用。試驗結果表明，基因敲除USP25的小鼠更易被病毒H5N1或HSV-1感染，USP25能通過抑制K48泛素化，從而穩定TRAF3與TRAF6,最終促進IRF3與NF-kB的活化，增強宿主抗病毒感染能力。
3. 病毒與泛素蛋白酶體途徑泛素蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome system,UPS)是細胞內調節蛋白質的重要途徑，可參與細胞周期、信號轉導以及免疫應答等重要生物學過程。許多病毒利用泛素化修飾為己所用，以調節病毒複製。
泛素蛋白酶體途徑參與病毒複製
泛素蛋白酶體途徑參與調控細胞分化、細胞周期、信號轉導以及免疫應答等多個生物學過程。此外，一些病毒能夠控制UPS為己所用，以達到滿足自身需求的目的。有報導表明UPS與病毒的複製、病毒的免疫逃逸、成熟與釋放等方面密切相關。如泛素蛋白酶體途徑的抑制劑MG132會阻礙柯薩奇病毒B3(Coxsackievirus B3)的複製，這種抑制作用減少了病毒基因合成以及病毒衣殼蛋白表達。泛素蛋白酶體途徑的抑制劑MG132會影響甲型流感病毒的後期融合。抑制劑對不同種冠狀病毒(Coronavirus)的複製抑制效果一方面是阻礙病毒侵入，第二方面是影響病毒RNA合成及蛋白表達。除了以上病毒外，黃病毒〈Flavivirus)、輪狀病毒(Rotavirus),人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)、豬繁殖與呼吸症候群病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus, PRRSV)以及痘病毒(Poxviruses)等的複製都需要泛素蛋白酶體途徑的參與。
病毒蛋白的泛素化修飾
細胞內的很多蛋白廣泛存在著泛素化修飾，這影響了蛋白的降解、蛋白活化以及蛋白相互作用等多個進程。隨著病毒學領域研究的深入，一些病毒基因所編碼的蛋白也廣泛存在著泛素化修飾，對病毒蛋白的活性、蛋白之間的相互作用以及病毒複製力都有影響。伊波拉病毒(Ebola virus)基質蛋白VP40利用Nedd4這一E3泛素化連接酶的泛素化修飾完成自身的出芽與釋放。同樣，在E3泛素化連接酶Nedd4的幫助下，人T細胞白血病病毒1型（Human T-cell leukemia virus type 1, HTLV-I)的Gag蛋白能通過泛素化修飾阻礙其自身的出芽過程，而HTLV-1編碼的轉錄激活因子Tax蛋白則通過泛素化修飾調控其出芽過程。人免疫缺陷病毒(HIV-1)與HTLV-1相似，Gag蛋白的泛素化修飾影響HIV-1的出芽，而反式作用元件Tat需要泛素化修飾，從而激活其出芽活性。此外，泛素化修飾所介導的降解作用參與調節皰疹病毒衣殼蛋白VP16轉錄因子的激活活性。而在植物病毒番茄叢矮病毒所編碼的p33蛋白可以發生泛素化修飾，而此修飾不僅對番茄叢矮病毒的複製非常重要，同時還介導p33蛋白與細胞蛋白Vps23p ESCRT之間的相互結合。
病毒蛋白參與調控先天性免疫信號通路中的泛素化修飾
前文已經簡單介紹了先天性免疫信號通路中重要蛋白的泛素化修飾對I型幹擾素的表達起到重要調控作用，除了細胞內的去泛素化蛋白外，病毒也可以通過自身合成的蛋白對通路中重要蛋白進行泛素化修飾來實施免疫逃逸。RIG-I是重要的需要發生泛素化修飾的識別受體，介導R1G-I發生修飾的E3泛素化連接酶也陸續有報導。目前病毒對RIG-I泛素化的調控有兩種機制：一種是病毒蛋白通過TRIM25與Riplet這樣的宿主E3泛素化連接酶發揮作用；另一種是病毒蛋白直接去除RIG-I的泛素化修飾。流感病毒(Influenza A)的非結構性蛋白NS1蛋白可以在病毒感染時直接與TRIM25結合，然後抑制TRJM25的活性，進而抑制TRIM25介導的RIG-I CARDs結構域發生K63形式連接的泛素化修飾；C型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染肝臟細胞後會下調E3泛素化連接酶Riplet的表達水平，影響Riplet所介導的RIG-I K63形式連接的泛素化修飾，進而抑制I型幹擾素的表達。以上兩種病毒通過病毒蛋白靶向E3泛素化連接酶調控RIG-I的泛素化修飾。而動脈炎病毒(Arterivirus)的nsp2蛋白、卡波氏肉瘤相關皰疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)編碼蛋白ORF64、以及戊肝病毒(hepatitis E virus)ORF1、內羅病毒(Nairovirus genus)的L蛋白都具有去泛素活性，直接通過去除RIG-I K63形式連接的泛素化鏈，抑制細胞內抗病毒反應最終促進病毒的複製。除了作用於RIG-I,非典型性肺炎病毒SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome coronavirus)木瓜樣蛋白酶PLP可以直接去除TBK1、STING與IRF3的多聚泛素鏈；口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus, FMDV)編碼的L蛋白則可以直接去除TBK1、TRAF3與TRAF6的泛素化修飾。鼠肝炎病毒MHV-A59(Mouse hepatitis virus A59)的nsp3蛋白也有多個靶蛋白，可去除TBK1與IRF3的泛素化修飾，PRRSV nspll蛋白去除IkBα K48偶聯的泛素鏈,EBV(Epstein-Barr virus)的BPLFI蛋白通過去泛素化TRAF6來抑制NF-kB信號通路。由此可見，去泛素化修飾在病毒逃避先天性免疫中扮演了重要角色。
引人注目的是，DUBs最近被證明是治療傳染病的有希望的藥物靶點，其中USP14特異性抑制劑1U1對幾種黃病毒，特別是登革病毒顯示出廣譜的抗病毒活性。另一種已發現的針對USP14的抑制劑是WP1130。與1U1相似，WP1130對幾種RNA病毒顯示出顯著的抗病毒特性。進一步的研究表明，WP1130抑制了USP14介導的肌醇酶1（inositol-requiring enzyme 1）的失活，從而激活了未摺疊的蛋白反應，表明可以抑制病毒感染。因此，針對特定DUBs的抑制劑的開發是一種有效的抗病毒藥物篩選策略，具有良好的前景。
（蛋白泛素化降解過程，視頻來源於bilibili）