在過去的幾十年裡，傳統的藥物發現方法已經穩步改進，許多疾病和癌症得以緩解，但還有很大改進空間。
傳統的藥物發現包括所謂的小分子方法。例如，為了攻擊癌細胞中引起疾病的蛋白質，一種傳統藥物必須以一種非常有針對性的方式找到這種蛋白質並停止其活動。
然而，有一個很大的問題。到目前為止，傳統藥物只能夠靶向參與疾病的蛋白質，但這些蛋白質也具有配合小分子方法的活性。這些蛋白質在我們體內致病蛋白質中所佔的比例似乎很小。
內華達大學生物化學家Gary Kleiger說：「癌細胞很聰明，它們可以進化得非常，非常快。因此，一種藥物可能一開始就起作用了——靶向一種酶，然後告訴這種酶，『停止活動』，這可以阻止癌細胞生長。這些癌細胞似乎處於休眠狀態，但仍然有一些小事情發生，最終使這些癌細胞能夠繞過這種藥物。結果是，為了保持在癌症產生耐藥性的能力之前，我們需要能夠針對許多額外的致病蛋白，因此，限制可用藥的蛋白質的分布是一個嚴重的缺點。」
Kleiger和他的合作者Brenda Schulman博士（德國慕尼黑馬克斯•普朗克生物化學研究所）在《Nature》雜誌上發表的最新研究正在幫助一個由學術界和工業界研究人員組成的聯合體開發一個新方法。
一個「難以置信的新戰場」
新方法使用了泛素連接酶。酶是人體細胞中的蛋白質，可以加速細胞水平上發生的化學反應，幫助你的身體完成基本功能。人體內大約有20000種已知蛋白質，大約5-10%是酶。
21世紀初，Kleiger作為加州理工學院的博士後研究員，首先對泛素蛋白產生了興趣。當時，Kleiger聽說有一位研究人員正在從事一個當時已經被認為是重要領域的研究，但這一領域尚未全面發展。
「我不知道這個領域會變得如此重要。我只是覺得這聽起來很酷，我想探索一些東西。」
近20年後的今天，Kleiger和同事們正在幫助揭示泛素連接酶在分子細節上的工作原理。考慮到這些酶正被用於一種全新的藥物發現模式，這一點變得尤為重要。
與其瞄準在疾病中起積極作用的酶，不如有一種方法可以瞄準幾乎任何能讓人生病的蛋白質。
他說：「他們不是棒球隊的一員，但他們（比如球隊經理）仍然可以在棒球隊的運作中發揮巨大的作用。如果我想去除這種蛋白質，我不能用傳統的方法。」
這就是泛素連接酶的作用。他們首次設想的特殊新藥，泛素連接酶被引導到致病蛋白質上，戰略性地針對該蛋白質進行降解，從根本上殺死它。
Kleiger說：「人們非常相信這種新的治療方法，以至於每一家大型製藥公司現在都處在不同的研究階段。事實上由製藥公司Arvinas領導的II期臨床試驗已經在前列腺癌患者身上測試了這種方法。」
Kleiger的合作者首次使用最新的冷凍電子顯微鏡來拍攝泛素連接酶在工作時的樣子。
Kleiger說：「這使我們第一次真正能夠看到它們是如何工作的，這將對製藥行業製造新藥療法的能力產生巨大影響。」
在實驗室Kleiger和他的合作者利用這些照片來假設酶是如何工作的。然後，他測量了「突變」酶的活性，如果他們的假設是正確的，這些酶的活性現在應該是有缺陷的。
將Kleiger的工作比喻成解析自行車的工作的話，Kleiger說：「如果你要彎曲齒輪，現在自行車就不能工作了，鏈條就會掉下來。我們可以用酶在分子水平上做到這一點。」
他們發表在《Nature》雜誌上的這些研究數據對未來如何治療疾病有著重要的意義，特別是對於那些身患癌症以外疾病的人來說，比如自身免疫性疾病——類風溼性關節炎等疾病，炎症性腸病、狼瘡或多發性硬化。
Kleiger說：「這是有史以來第一次，我們看到泛素連接酶在工作的原子解析度圖片，這無疑將與製藥公司協同作用，製藥公司正在開發利用泛素連接酶的力量的藥物。它真的可以改變遊戲規則。」
參考文獻
Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly