Nat Commun:新預測模型發現阿爾茨海默病關鍵調節因子

2020-12-05 腦科學君

阿爾茨海默病（AD）患者病理主要為腦中β澱粉樣蛋白（Aβ）聚積形成的老年斑和tau蛋白高度磷酸化形成的神經原纖維纏結（NFT）。由於針對Aβ和tau病理治療手段的相繼失敗，目前迫切需要尋求AD的其他潛在機制，其中通過小膠質細胞發揮作用的免疫系統機制已在AD發生發展中被證明有關鍵作用。全基因組關聯分析（GWAS）已發現的20多個AD風險位點主要分布在基因組的非編碼區。對於多數AD風險位點，靶基因和它們的通路是很難發現和驗證的，它們所形成的廣泛網絡依然未明。

綜合大規模高維度數據（如DNA變異、基因和蛋白表達數據）的生物學方法可以通過採用先進的計算模型技術將多層次數據整合到疾病的概率因果模型中從而對GWAS技術進行補充。西奈山伊坎醫學院的Salton教授和Schadt教授團隊通過綜合晚髮型AD和對照人群的DNA、RNA、蛋白和臨床數據得到了AD的概率因果模型，建造了AD的預測性「多尺度」網絡模型，提供了AD人腦複雜結構的綜合特徵信息。該文章於2020年8月發表於Nature Communications, 題目為Multiscale causalnetworks identify VGF as a key regulator of Alzheimer's disease。

團隊介紹

圖自labs.neuroscience.mssm.edu/project/salton-lab/

Salton教授實驗室主要致力於研究神經營養生長因子如神經生長因子（NGF）和腦源性神經營養因子（BDNF）對神經系統發育和功能的調控。

圖自icahn.mssm.edu/profiles/eric-schadt

Schadt教授是西奈山精準醫學系主任，西奈山伊坎醫學院遺傳學和基因組學、計算生物學以及伊坎數據科學教授。同時，他還是西奈山風險投資公司Sema4的創始人兼執行長。

1，建造多尺度因果網絡，發現關鍵驅動因子

通過綜合來自西奈山智庫（MSBB）的部分DNA變異、RNA表達和蛋白表達數據以及臨床數據，該團隊建造了多尺度因果網絡。不同節點之間的因果聯繫可以用於發現對AD有驅動作用的基因或蛋白的表達特徵。這一網絡有助於客觀發現疾病相關的關鍵驅動因子。

本研究中，該團隊發現了AD的關鍵驅動因子VGF基因（圖1）。VGF基因是一個NGF和BDNF誘導型基因，可以編碼蛋白和神經肽前體，其作用是部分依賴BDNF/TrkB通路的，上述模型中發現在AD中VGF是表達下調的。

圖1. VGF為關鍵驅動分子

2，在AD中對VGF作為關鍵驅動因子的重複和驗證

該團隊使用同樣的模型建造流程在MSBB的其他腦區和ROSMAP資料庫中對VGF的作用進行驗證。結果表明，VGF在西奈山智庫（MSBB）資料庫的其他多數腦區和ROSMAP資料庫中都被發現是關鍵驅動因子。

3，VGF和AD相關性的遺傳支持

VGF基因及周圍的DNA變異被發現與AD並不相關，並且像VGF這樣的關鍵基因，如果出現改變功能的遺傳變異，細胞或機體是無法耐受的。該團隊通過評估VGF的表達和AD全基因組風險的關係發現，AD多基因風險評分與VGF的表達是顯著相關的，低VGF表達與高AD風險評分相關。

圖2. 敲入VGF的5xFAD小鼠的AD病理改善

4，體內對VGF作為AD關鍵驅動因子的分子和生理機制驗證

為了進一步驗證VGF在AD病理進展中的關鍵作用，該團隊使用5xFAD小鼠模型與VGF敲入小鼠模型進行雜交。發現VGF敲入改善5xFAD小鼠模型的病理，即10月齡的VGF敲入的5xFAD小鼠皮層和海馬中Aβ沉積與5xFAD小鼠相比顯著減少，而APP蛋白水平無明顯差異（圖2）。同時，5xFAD+VGF敲入小鼠模型中小膠質細胞激活較5xFAD小鼠也顯著降低，海馬神經元數量和神經發生也出現顯著改善，tau蛋白的磷酸化水平下降，空間學習和記憶能力也得到了部分恢復。

為了檢驗VGF過表達對成年5xFAD小鼠的作用，該團隊對2-3月齡5xFAD小鼠背側海馬注射腺相關病毒（AAV）-VGF，7月齡時對小鼠進行組化分析，也出現了類似上述的結果，即Aβ斑塊和海馬萎縮減少，10月齡的小鼠空間學習和記憶能力得到改善（圖3）。

圖3. AAV-VGF注射小鼠病理改善

5，結論

該研究的主要目的是建立AD預測模型並驗證模型中發現的關鍵因子，該團隊發現了VGF這一關鍵因子，並進一步驗證了VGF在其他資料庫、AD風險中的作用，同時體內實驗也發現了過表達VGF可以顯著改善AD病理。通過構建和驗證AD模型，可以形成集成的和綜合的資料庫，為大家提供一個更加有效和可獲取的方式——利用大量數據對已知疾病靶基因（蛋白或因素）之間的聯繫進行驗證，得到新的靶基因（蛋白或因素），從而深入理解AD的發病機制。

參考文獻：

BeckmannND, Lin WJ, Wang M, et al. Multiscale causal networks identify VGF as a keyregulator of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):3942. Published2020 Aug 7. doi:10.1038/s41467-020-17405-z.

作者：小言（brainnews創作團隊）

校審：Victoria、Simon (brainnews編輯部)

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