2020年6月22日訊 /
生物谷BIOON /——澳大利亞 Walter and Eliza Hall 醫學研究所的研究人員在理解炎症細胞死亡調節蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了重大進展。
在今日發表在《自然通訊》（Nature Communications）雜誌上的三項研究中，該團隊使用先進的成像技術可視化了MLKL激活過程中的關鍵步驟，揭示了之前未見過的關於該蛋白如何驅動一種稱為壞死的炎症細胞死亡形式的細節。他們還首次表明，MLKL
遺傳變異與人類炎症疾病有關。通過檢測人類MLKL的序列變化，並比較不同動物MLKL蛋白的結構，該團隊還提供了MLKL已經受到進化壓力的證據，這可能是由於它在預防感染方面的作用。
這項多學科研究由Andre Samson博士、Joanne Hildebrand博士、Maria Kauppi博士、Katherine Davies女士、Edwin Hawkins副教授、Peter Czabotar副教授、Warren Alexander教授、John Silke教授及James Murphy副教授領導。
圖片來源：Walter and Eliza Hall Institute (adapted from video published in Samson et al, Nature Communications)
理解炎性細胞死亡
細胞死亡是人體通過清除不需要的或危險的細胞來保護自己免受疾病傷害的一種方式。在某些情況下，如病毒或
細菌感染，死亡細胞會引發炎症，以保護鄰近細胞不受感染。這種形式的細胞死亡被稱為"壞死性凋亡"，並受到細胞內特定蛋白質的嚴格控制。
副教授James Murphy表示，MLKL蛋白是壞死的重要調節因子。他說："雖然MLKL和壞死作用可以保護我們的身體免受感染，但過度的壞死作用與炎症有關，如炎症性腸病。我們的研究團隊已經採取了幾個補充的方法來更好地了解MLKL的功能，這可以提高對涉及過度壞死的疾病的理解和治療。"
Andre Samson博士領導的一項研究使用先進的成像技術觀察壞死細胞中的MLKL蛋白。Samson博士說，這項研究發現了壞死的兩個重要"檢查點"。他說："我們可以看到MLKL是如何在壞死發生時改變其位置，在細胞走向死亡時聚集並遷移到細胞的不同部位。有趣的是，我們可以看到激活的MLKL聚集在相鄰細胞的連接處--這可能暗示了一個死亡細胞觸發周圍細胞壞死的方式，這可能是一種防止感染的形式。"
MLKL在炎性疾病中的作用
Joanne Hildebrand博士和Maria Kauppi博士研究了MLKL蛋白變化與炎症狀況之間的聯繫。Hildebrand博士說，研究所的研究人員在實驗室模型中分離出了一種導致致命性炎症的MLKL變異。她說："我們發現這種形式的MLKL在蛋白質的一個特定區域含有一個單一的突變，使MLKL過度活躍，引發壞死和炎症。通過搜索基因組資料庫，我們發現人類MLKL基因中類似的變異驚人地普遍--世界各地大約10%的人類基因組攜帶突變形式的MLKL基因，導致更容易激活、更容易引發炎症的蛋白質。"
該團隊推測MLKL的促炎變異可能與炎症性疾病有關。"我們更仔細地研究了炎性疾病患者的基因組資料庫，以了解MLKL變異的流行情況。事實上，患有慢性復發多灶性骨髓炎(CRMO)的人比沒有炎症性疾病的人更有可能攜帶兩份MLKL基因的促炎變異。這是首次將MLKL的突變與人類炎症疾病聯繫起來。" Hildebrand博士說。
MLKL的進化壓力
Hildebrand博士說，世界各地人類體內MLKL變異的高頻率表明，炎症性更強的蛋白質變異可能在人類歷史的某個階段為進化提供了好處。她說："與那些只擁有不太容易激活的MLKL蛋白的人相比，可能具有更強的炎症形式的MLKL意味著一些人能夠更好地戰勝傳染病。"
在另一篇論文中，Katherine Davies女士領導了一項研究，利用澳大利亞同步加速器和CSIRO協同結晶中心，研究了不同脊椎動物中MLKL的三維結構。
圖片來源：Nature Communications
Davies博士說，通常情況下，當一種蛋白質在不同的脊椎動物物種中被發現時，不同物種的蛋白質具有相似的結構，並在進化過程中被保存下來。"令我們驚訝的是，MLKL的結構在不同的脊椎動物之間存在著很大的差異，甚至在親緣關係很近的物種之間，如大鼠和小鼠之間也是如此。事實上，大鼠的MLKL與小鼠的MLKL是如此不同，以至於大鼠蛋白質不能在小鼠細胞中發揮作用--這是令人驚訝的，因為許多蛋白質在這兩個物種之間是可以互換的。我們認為，隨著脊椎動物的進化，感染等進化壓力可能已經導致MLKL發生了重大變化。具有變異形式MLKL的動物可能比其他動物更能在某些壓力下生存，促使MLKL的變化積累，比許多其他蛋白質要快得多。"
"結合人類MLKL變異的數據，這些結果表明MLKL對於細胞平衡有益炎症至關重要，有益炎症可以保護細胞免受感染，而有害炎症會導致炎症性疾病。"
長期研究有回報
副教授James Murphy說，該團隊的研究始於13年前MLKL的炎症變異，當時MLKL在壞死中的作用還不清楚。
副教授James Murphy說："我們的最新發現，由一個多學科研究團隊完成，促進了壞死這個研究領域發生一個巨大的進步，為這個領域增加了增加了大量關於MLKL的細節。這將極大地推動一系列炎症性疾病的研究。我們的團隊和其他團隊已經在開發新的藥物來緩和MLKL驅動的炎症，我們希望這可以成為治療一系列炎症疾病的新方法。" （生物谷Bioon.com)
參考資料：