Nat Commun:為何基因調節作用會被限制?

2021-01-17 生物谷

圖片來源：www.phys.org

2016年8月15日 訊 /生物谷BIOON/ --刊登在國際雜誌Nature Communications上的一項研究報告中，來自奧地利的研究人員通過研究開發出了新的框架來分析「全局串擾」（global crosstalk）對基因調節的效應。

分子識別是基因轉錄調節的基礎，而基因調節是細胞控制基因表達的主要機制；基因調節的特殊性源於不同轉錄因子及DNA上短的調節序列（結合位點）間的結合作用，儘管每一種類型的轉錄因子都會優先結合特定的調節性DNA序列，但有證據表明，這種結合的特異性是有限的，而且轉錄因子同時也會結合其它的非同源靶點；如果這些位點碰巧是其它基因的調節元件的話，那麼非同源的結合或許並不會僅僅剔除轉錄因子，而且還會激活對基因調節的幹擾作用，這就表明基因調節間的串擾作用或許就是全局性的。

在題為「Intrinsic limits to gene regulation by global crosstalk」的研究報告中，研究者Calin Guet教授等人通過研究構建了一種生物物理學模型，用來揭示基因轉錄調節的串擾作用，從而也可以闡明調節和和其結合位點之間所有的交聯作用；文章中研究者鑑別出了對串擾嚴重性有主要影響的參數，當對某些參數難以估計時，研究者就發現，對於這些參數而言或許存在一種串擾的下限，這就預示著「串擾地面」（下限）的存在，而如果通過細胞將轉錄因子的濃度調整到最佳，同時補償非同源性位點的隔離，這或許並不能克服串擾下限的存在。

儘管大部分的生物物理學約束都可以在單一遺傳性調節元件的水平下被理解，但研究者仍然發現這種串擾作用仍然具有一定的特殊性，其部分源於對分子識別的生物物理學限制，而其產生的累積效應則會以全局性方式出現；在單個遺傳調節元件的水平下，通過增加同源性轉錄因子的水平或在啟動子上誘導多個結合位點，就可以避免串擾作用的發生，而僅當這些同源性的轉錄因子扮演其它基因的非同源性轉錄因子，或者啟動子上的新型結合位點可以明顯增加非同源性結合形態的數量時，這種全局性串擾作用的限制才會變得更加清晰一些。（生物谷Bioon.com）

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Intrinsic limits to gene regulation by global crosstalk

Tamar Friedlander, Roshan Prizak, Călin C. Guet, Nicholas H. Barton & Gašper Tkačik

Gene regulation relies on the specificity of transcription factor (TF)–DNA interactions. Limited specificity may lead to crosstalk: a regulatory state in which a gene is either incorrectly activated due to noncognate TF–DNA interactions or remains erroneously inactive. As each TF can have numerous interactions with noncognate cis-regulatory elements, crosstalk is inherently a global problem, yet has previously not been studied as such. We construct a theoretical framework to analyse the effects of global crosstalk on gene regulation. We find that crosstalk presents a significant challenge for organisms with low-specificity TFs, such as metazoans. Crosstalk is not easily mitigated by known regulatory schemes acting at equilibrium, including variants of cooperativity and combinatorial regulation. Our results suggest that crosstalk imposes a previously unexplored global constraint on the functioning and evolution of regulatory networks, which is qualitatively distinct from the known constraints that act at the level of individual gene regulatory elements.

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