Nat commun：心跳是如何被調節的？一文知曉

在整個生命周期中，心臟在休息或處於壓力下都能穩定地維持血液流動。現在，使用小鼠模型，LMU團隊發現了特定種類的離子通道在控制心率中所扮演的角色。
在平均一生的過程中，人的心臟產生約三十億次跳動，無中斷且精確度很高。由於位於右心室內的一個相對較小的區域（稱為竇房結）可以實現此功能，因此可以將其視為使心臟跳動的鐘擺。

眾所周知，竇房結是由一組特殊的心肌細胞組成的。這些「肌細胞」共同產生調節心臟節律性收縮的電振蕩。在健康的成年人中，心跳的頻率在每分鐘60到80個周期之間變化。
在適當的條件下，一顆孤立的心臟將繼續以恆定的速度跳動。藥理學研究所獨立研究小組負責人史蒂芬妮·芬斯基博士說：「當然，必須根據宿主的活動來調節心率。」她補充說：「這項任務是由植物神經系統執行的，該系統由兩個被稱為交感神經和副交感神經的子系統組成。」除了對許多其他生理系統起作用外，它們還提供了控制心臟竇房結活動的神經支配。

那麼，這種對心率的調節如何起作用？幾十年來，研究人員一直懷疑竇房結細胞中的專門離子通道參與了這一過程。離子通道是嵌入生物膜中並調節帶電原子通過它們的蛋白質。因此，這些蛋白質在神經衝動和肌肉收縮的產生中起著不可或缺的作用。被認為控制心跳的離子通道稱為「超極化激活的環狀核苷酸門控陽離子通道」或簡稱為「 HCN通道」。竇房結細胞具有這些通道HCN1，HCN2和HCN4的三種亞型。顧名思義，HCN通道通過跨細胞膜的電壓變化（超極化）和稱為環狀單磷酸腺苷（cAMP，環狀核苷酸）的信號分子激活，該信號分子在竇房結細胞中合成從交感神經系統輸入，增加其活動。根據傳統理論，當cAMP作用於HCN4通道時，會導致心​率增加。
儘管這種關於HCN通道作用的模型似乎是合理的，但已證明很難在生物系統中進行驗證，並且在不同模型系統中進行的實驗提供了相互矛盾的結果。使用與人類心臟功能缺陷相關的基因突變的HCN通道進行的研究也未能闡明這一問題。
Fenske解釋說：「為了進一步闡明這個問題，Martin Biel的研究小組開發了一種新的遺傳小鼠模型。在這種小鼠品系中，HCN4通道不再對植物神經系統的輸入作出反應。」具體而言，該小鼠由於HCN4基因突變，失去了結合cAMP的能力。研究發現，突變小鼠表現出心律不齊，其特徵在於心律過低，此外心跳非常不規則。這些症狀是人類典型的「病竇綜合症」。然而，儘管存在這些病理特徵，突變小鼠仍然能夠調節心臟的收縮率，儘管它們的HCN4通道無法結合cAMP。

Fenske總結說：「因此，每本生理學和藥理學教科書中提出的關於該離子通道在心率調節中的重要性的假設都是不正確的。那麼，這個通道在心臟中的真正功能是什麼？」她的實驗表明，HCN4通過抑制對交感神經系統和副交感神經系統活動的過度調節反應來穩定心律，這是一項非常重要的任務。通過監視竇房結中單個細胞的電活動，Fenske及其同事發現，它們經常在長達一分鐘的時間內保持不活動狀態，並且這種性質對調節心率做出了重要貢獻。這些新見解在基礎研究領域之外具有重要意義，並將對未來的治療產生影響。