反義核苷酸藥顯身手,神經系統疾病迎曙光

增加或降低蛋白質水平的基因療法提高了治療神經系統疾病的希望。

在眾多疾病類型之中，嚴重損害大腦的疾病難倒了醫學研究人員。經過數十年的努力，隨著舊理論被質疑、臨床試驗失敗，很多研究人員在退行性疾病如亨廷頓氏症和阿爾茨海默病的有效治療方面深感沮喪。

在過去的幾十年中，基礎科學家在鑑定單一遺傳基因方面取得了重大進展，這些基因負責各種神經退行性疾病（如阿爾茨海默氏症）的遺傳形式，以及非遺傳性或散發性腦疾病形式背後的分子和神經機制。然而，將這些發現轉化為有效療法頗具挑戰性。

使用如CRISPR的基因工程技術在鹼基層面重編DNA距離常規使用還需要一段時間，許多臨床研究人員已經轉向更直接的基於基因組的方法來治療大腦疾病：即操縱RNA來修改與疾病相關的蛋白質水平。

DNA提供了遺傳密碼，其姐妹分子RNA將該代碼轉化為執行大腦和無數身體功能的蛋白質。科學家現在可以使用反義寡核苷酸（ASO）分子與RNA結合併改變翻譯來修改這一過程。ASO是類似DNA的分子，與最初產生它們靶向RNA的DNA非常相似。根據它們設計結合的位置，這些反義分子可以阻止RNA轉化為蛋白質，從而降低體內或腦中蛋白質的水平。

隨著2016年一種名為Spinraza（nusinersen）的藥物被批准，反義寡核苷酸藥物獲得了重大突破。Spinraza是第一種被批准用於脊髓性肌萎縮症（一種影響神經和肌肉之間聯繫的破壞性疾病）的藥物。在此之後，一系列神經退行性疾病開始了有臨床前景的研究，包括阿爾茨海默氏症、肌萎縮側索硬化症（ALS）和亨廷頓氏症。

神經和神經肌肉疾病是由於某種特定蛋白質含量過多或過少造成的，理論上，反義治療可以通過幹預來恢復正常的蛋白質功能。大腦澱粉樣蛋白過多是阿爾茨海默病的一個關鍵病理學特徵，獲得足夠的ASO與產生該蛋白質的RNA結合可以使其含量降至正常水平。另一種tau樣蛋白質也會在患有阿爾茨海默氏症或其他tau疾病的患者的大腦中積聚，例如運動員和士兵經歷的慢性創傷性腦病。類似的病理蛋白還包括帕金森病中的α-突觸核蛋白，亨廷頓氏中的亨廷頓蛋白和某些形式的ALS中的SOD1。

華盛頓大學的神經學家Timothy Miller多年來一直在研究ASO。他在實驗室動物中進行了關鍵性研究，結果表明這些分子廣泛分布在整個大腦中，他將其描述為在神經系統疾病中使用這項技術的切入點。Miller的工作已經成為歐洲正在進行的I期試驗的基礎。他的團隊與Ionis Pharmaceuticals和Biogen合作在ALS中測試了該方法。根據Miller在今年五月美國神經病學學會年會上公布的研究數據，到目前為止，與SOD1結合的ASO不僅安全，而且可以降低患者腦脊液中37％的蛋白質水平。

反義核苷酸技術的其他近期發展還包括Tegsedi（inotersen），一種被批准用於治療名為轉甲狀腺素介導的澱粉樣變性的藥物，該疾病中有毒蛋白質在周圍神經中積聚。最近在《New England Journal of Medicine》發表的一項研究，報導了寡核苷酸治療可能是一種有效的亨廷頓病治療策略。人體的許多組織，尤其是大腦，通常都含有一種編碼亨廷頓蛋白質的HTT基因。該基因的一部分包含胞嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤的三個鹼基的重複片段，其被稱為CAG重複。在亨廷頓氏症患者中，有太多的這種重複，導致異常大的突變亨廷頓蛋白質，引起神經元損傷。一項新的臨床試驗研究表明，ASO治療可以安全地降低突變蛋白質的水平。理論上，同樣的方法也可以用於其他特定蛋白質過度表達的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。

受到亨廷頓治療成功的啟發，麻省理工學院布羅德研究所 Sonia Vallabh 和哈佛大學Eric Minikel的團隊與Ionis合作，希望為朊病毒疾病開發ASO療法。研究人員已經在小鼠研究中看到了結果，並希望在幾年內將成果轉移到人類身上。

Vallabh和Minikel對該領域的樂觀情緒受到反義療法的一個主要缺點的影響：成本過高。

第一年的nusinersen療程為75萬美元，隨後每年為37.5萬美元。因此，世界上許多公共衛生保健系統最初都不願意資助這種藥物。儘管如此，但Nusinersen目前仍在40多個國家被推薦使用，至少在部分患者中推薦。「這很貴，」Minikel表示， 「但不幸的是，大多數罕見病的藥物都是如此。」

大多數靶向大腦的反義寡核苷酸療法的另一個缺點是它們通常需要鞘內注射，類似於脊髓穿刺，這使許多患者感到不安。另一方面，這些藥物的半衰期很長，因此治療通常每年只需要幾次。隨著該領域找到更有效地藥物生產方法，價格可能會下降。

研究人員正在不斷改進這項技術。曾與Ionis合作開發nusinersen的冷泉港實驗室的生物化學家Adrian Krainer說，他的團隊正致力於推進ASO技術，以更準確地抑制或上調RNA活性，從而影響蛋白質的生成。