全球首款基因療法治療遺傳性視網膜疾病的療效似乎打了折扣,然而又...

2021-01-11 視網膜色素變性

煩請關注我們

導言

兩年多前，也就是2017年12月19日，是眼科治療史上裡程碑式的一天。

FDA批准了美國Spark Therapeutics公司的Luxturna基因療法，用於治療由RPE65基因突變導致的遺傳性視網膜疾病（Inherited Retinal Disease,IRD）,包括Leber先天性黑曚（LCA）和RPE65突變導致的視網膜色素變性。

【推薦閱讀：重磅|FDA全票通過首款基因療法上市，遺傳性視網膜疾病患者不可錯過的好消息】

在那之後，我們後續也追蹤報導了這款備受矚目的療法

【推薦閱讀：FDA批准的那個首款視網膜疾病基因治療，現在怎麼樣了】

但2年多過去了，經過更長時間周期考驗的Luxtuna似乎遇到了一些麻煩。

而麻煩又是如何解決的呢？

PART-1

意料之外的結果

在Luxturna基因療法面試的第一年，一切似乎都在往好的方向發展，接受治療的患者在跟蹤隨訪中都出現了不同程度的視覺功能改善。

然而轉折點發生在接受治療的第二年，一部分患者的視覺功能又出現了反覆，甚至下降。

這也驗證了Luxturna上市前的一個魔咒——來自美國臨床評估與審查研究所（Institute for Clinical Evaluation and Review，ICER）的首席醫療官David Rind談及的一句話」儘管該療法幾年內改善視力效果顯著，但是其療效持久性卻不得而知。」

PART-2

推測原因

Luxturna療法所治療的患者是Leber氏先天性黑曚的患者，這類患者是RPE基因出現突變，而Luxturna正是使用腺相關病毒（AAV）將正確的RPE65基因傳遞到視網膜中行使功能。

研究人員推測Luxturna出現長期治療效果下降，可能有兩個原因導致。

其一：可能由於AAV載體的遞送的基因表達水平隨時間下降了。

其二：也可能由於患者自身的RPE65蛋白缺乏，引起了視網膜變性，並對外源表達的RPE65蛋白產生了抵抗。

PART-3

轉機初現

美國California University和Case Western University的研究團隊針對這一情況做了一項動物實驗研究：

研究人員首先製作了Leber氏黑曚的小鼠模型，然後在小鼠體外細胞以同源修復（HDR)的方式對突變位點的修復，結果發現HDR的效率僅為0.03%，根本不能恢復RPE65的功能和改善疾病的表型。

之後研究人員又嘗試向視網膜下遞送腺嘌呤鹼基編輯器（ABE)及優化後的ABE變體（ABEmax），然後發現了有兩種種變化：

1、ABE密碼子優化後可以產生更穩定更高的蛋白表達；

2、ABEmax具有更強的鹼基編輯效率和精度，可以以最小的脫靶率糾正無義突變。

體外驗證ABE對RPE65突變的校正率

以上是研究人員在動物體外試驗取得的重大發現，那麼進行動物體內試驗就變得格外值得期待了。

於是研究人員生產了三種慢病毒載體，將ABEmax通過注射遞送至小鼠視網膜的色素上皮層（RPE）組織進行表達，以評估該鹼基編輯方法的功效。

注射五周後，研究人員通過蛋白質免疫印跡法檢測了實驗組和對照組小鼠嚴重RPE65蛋白的恢復情況。

結果發現：經ABEmax處理過的小鼠成功表達了定位正確的RPE65蛋白。且ABEmax處理的最大矯正率可達11%，且未檢測到脫靶編輯。

且該組小鼠在完全黑暗適應後顯示出11-順式視黃醛（產生視覺的重要物質）的大量生成，視覺周期得以恢復，不僅恢復了視網膜細胞功能、視覺功能，從視網膜到初級視覺皮層的視覺通路的功能完整性以及皮層反應也得到了恢復。

ABEmax處理小鼠視覺周期、視網膜功能的恢復

PART-4

展望未來

該研究作者Krzysztof Palczewski表示：「在這項概念驗證研究中，我們提供了基因編輯在矯正引起遺傳性視網膜疾病的突變和恢復視覺功能方面的臨床潛力的證據。在接受基因編輯治療後，我們研究的小鼠可以根據方向，大小，對比度以及時空頻率來區分視覺變化，這些結果非常令人鼓舞，這代表著遺傳性視網膜疾病治療方法的重大進步」。

同時，這項研究如果儘快推進人體試驗後，能精準應用到Luxturna的後續治療中，會進一步提升基因治療視網膜疾病的成效。

參考文獻

[1] Restoration of visual function in adult mice with an inherited retinal disease via adenine base editing.Susie Suh,Elliot H,Nature Biomedical,Engineering（2020）10.19.

更多資訊：

1.視神經損傷後可以治療嗎？

2.2020年4月新一輪iPS細胞治療視網膜色素變性、黃斑變性的臨床試驗將在日本神戶醫院開展

3.人工視網膜PRIMA重建視力將成為現實

4.深度介紹：2019歐洲醫療科學大獎獲得者、視網膜色素變性幹細胞治療先鋒ReNeuron

5.Cedars-Sinai醫院的視網膜色素變性幹細胞治療獲FDA審批

6.首款可以減緩近視病程的隱形眼鏡已獲FDA批准

7.作為患者，如何選擇一個靠譜的臨床試驗？

8.全球第一款人工視網膜誕生

9.孕酮和硫辛酸可以減少視網膜光感受器細胞凋亡

期待你的

分享

點讚

在看

Seeking a Cure for Retinitis Pigmentosa 尋找對視網膜色素變性的治療方法是我們的第一搜索目標。

相關焦點

  • 遺傳性視網膜疾病基因治療將何去何從?
    本文轉自微信公眾號：國際眼科時訊原標題為《遺傳性視網膜疾病基因治療將何去何從？——李文生教授再評Leber先天性黑矇基因治療的最新現狀與挑戰》專家簡介：李文生，上海愛爾眼科醫院副院長，著名白內障及玻璃體視網膜專家，教授，博士，博士生導師。
  • PNAS:賓大基因療法對視網膜疾病有效
    基因治療眼部疾病已取得重大進展眼部疾病基因療法早有先例，去年12月，FDA批准了Spark Therapeutic用於治療一種罕見遺傳性視網膜疾病的藥物Luxturna，這也是美國批准的第一個體內基因療法。
  • 科學家們如何利用基因療法治療多種人類疾病?
    Wolfe表示，這是首個患有人類遺傳性疾病的動物模型，其表現出智力障礙（人類症候群的一部分），如今我們就能糾正該模型整個大腦中的生化和病理性損傷；如今研究人員能夠對多年影響大腦功能的人類遺傳性疾病模型進行研究，在基因療法的幫助下，一種病毒運輸載體就能提供突變基因的正常版本來糾正疾病，如今研究人員取得了一定的研究成果，或有望治療嚙齒類動物的神經變性疾病，然而，對高等動物較大尺寸的大腦應用相同的療法或許僅會產生部分疾病糾正的效應
  • 陸英明點評 | 基因療法：眼部疾病治療革新者
    使用失明小鼠模型評估這一療法的長期療效和安全性顯示，MOC1在遞送後6個月內持久表達。而且用MCO1進行治療並不需要感光細胞保持存活，因此可以用來治療更廣泛的視網膜變性疾病。 「這種療法的優點在於它的簡便性。雙極細胞位於感光細胞所在處的下遊位置，當把視蛋白MCO1基因添加到視網膜的雙極細胞中時，光敏性就會恢復。」
  • 遺傳性失明新療法——基因療法
    一項新研究利用基因療法，成功地改善了幾十位Leber遺傳性視神經病變（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）患者的視力。
  • 遺傳性疾病的基因療法:在子宮中治療胎兒的遺傳病
    遺傳性疾病的基因療法：在子宮中治療胎兒的遺傳病  Frieza77 • 2018-07-31 17:55:17
  • 基因編輯裡程碑!首個 CRISPR 療法患者體內給藥完成
    雷鋒網了解到，這一實驗名為 BRILLIANCE，由美國俄勒岡健康與科學大學遺傳性視網膜疾病專家馬克·彭勒斯與 Editas Medicine 等公司合作開展，旨在利用該技術刪除引發 LCA10 的 CEP290 基因中的一個突變。
  • 眼科基因療法!強生AAV-RPGR治療X連鎖視網膜色素變性(XLRP):可顯著...
    該試驗正在評估在研基因療法AAV-RPGR（腺相關病毒視網膜色素變性GTPase調節劑，通過視網膜下注射給藥）治療遺傳性視網膜疾病X連鎖視網膜色素變性（XLRP）。中期數據顯示，低劑量和中等劑量的AAV-RPGR的耐受性良好，並表明視力有顯著改善。
  • 鹼基編輯可恢復遺傳性視網膜疾病損害的視覺功能
    遺傳性視網膜疾病（IRD）是由250多種不同基因的突變引起的一組致盲性疾病。Leber氏先天性黑蒙症（LCA）是IRD最常見的一種，多數LCA患者在整個兒童時期都會有嚴重的視力障礙，隨著視網膜的進行性變性，中年時則會完全失明。目前尚無高效的治療選擇。
  • 眼健康管理中的遺傳學:基因引領方向(上)
    然而，遺傳學和分子生物學的突破開闢了一條新的途徑，從最基本的層面開始：我們自己的DNA。將這些內在因素與病人的實際情況聯繫起來的工作充滿了挑戰，但也具有巨大的潛力。事實上，FDA批准的第一個基因療法是針對視網膜退行性疾病的。這引發了人們對基因治療在眼部健康管理和未來治療中的興趣和希冀。
  • 永續沉默治病基因丨FDA批准全球第三款RNAi療法 治療罕見肝病
    19日，lumasiran也已獲得歐盟批准上市，作為首款被批准用於治療PH1的藥物，也是唯一一個被證明可以降低有害草酸水平的療法。Alnylam Pharmaceuticals （Nasdaq: ALNY）是RNAi療法開發領域內公認的領導者；核酸幹擾（RNAi）是一種天然的基因沉默現象，是當今生物學和藥物開發領域最有前途和發展最迅速的前沿RNA療法之一。
  • 聚焦「眼科罕見病」研發基因治療藥物,「紐福斯」想讓千萬眼遺傳病...
    遺憾的是，醫學界對此類疾病一直束手無策，直到基因療法的誕生和成熟。 2017年12月，美國FDA批准Spark公司的Luxturna藥品上市，它成為首款治療眼科基因缺陷的藥物，可用於治療leber先天性黑矇（LCA2，RPE65基因突變），並顯示出很好的療效。
  • 基因療法及幹細胞技術擔起治療失明重任 「假如給我三天光明」不再...
    英國兩名「溼性」老年性黃斑變性患者接受胚胎幹細胞療法治療，原本幾近失明的眼睛恢復視力，能夠視物、閱讀，為治療這種常見眼疾帶來希望。黃斑是視網膜的重要區域。「溼性」老年性黃斑變性患者的視網膜色素上皮細胞因血管滲漏受損，造成視力模糊不清，嚴重時失明。而老年性黃斑變性是一種常見眼疾，是全球主要致盲原因之一。
  • 聚焦眼科,基因療法強勢破局
    遺傳性視網膜疾病（IRDs）由於大多數導致疾病的基因突變已經被確認，因此IRDs被認為是基因治療理想的疾病領域。2017年，美國FDA第一次批准了治療IRDs的基因療法。
  • 基因療法可能有助於預防遺傳性眼病導致的視力下降
    愛爾蘭的研究人員開發了一種新的基因療法，或許能夠挽救一種可能導致失明的遺傳病患者的視力。這種疾病被稱為顯性視神經萎縮（DOA），目前沒有預防或治癒的方法，但在小鼠和人類細胞的測試中，該團隊能夠減緩疾病的進展。
  • 美首款基因治療產品望明年上市 可治療罕見遺傳病
    中國證券網訊 據麻省理工學院《技術評論》網站18日報導，美國一家生物技術公司研發出一種可治療「失明」的基因治療產品「SPK-RPE65」，如果明年完成審批程序，有望成為在美國上市的首個基因療法產品。
  • 專訪武漢同濟醫院李斌主任——基因治療leber遺傳性視神經病變
    作為由生物谷主辦的2018基因編輯與基因治療研討會的特邀嘉賓，李斌 教授將在5月17到18日的研討會上給大家帶來精彩演講，本次會議將推動基因編輯的交流與合作、促進基因編輯技術在轉化醫學領域的應用、探討基因治療的臨床發展路徑，包括法規， 倫理，技術， 定價策略等。
  • JCI:新技術提高基因療法治療視力的效果
    2019年10月1日 訊 /生物谷BIOON/ --在以大鼠，豬和猴子為模型的實驗中，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員開發了一種挽救視力的基因療法。如果被證明對人類安全有效，該技術可以為諸如溼性年齡相關性黃斑變性（AMD）等常見疾病的患者提供一種新的，更持久的治療選擇，並且它有可能替代遺傳性視網膜疾病患者的缺陷基因。
  • 當眼睛遇上基因療法，能否碰撞出光明的未來？
    ▎藥明康德內容團隊編輯 編者按：基因療法聽起來是一個充滿了未來感的詞彙，但事實上，基因療法開始應用於人類疾病治療可以追溯到上個世紀70年代。半個世紀以來，基因療法從輝煌到暗淡，近年來再次復興，科學家們從未停止對它的探索和提升，無論遇到何種阻礙也從未放棄。面對很多先天性遺傳的疾病，這似乎是很多患者唯一的希望。
  • 破局血友病,首款基因療法獲批受阻之際的思考
    從沒有任何治療選擇、到能夠控制病情的替代療法的出現，技術的爆發給患者帶來了治療選擇，但大部分患者依然需要頻繁輸注凝血因子來控制病情。由此，具有「一針治癒」潛力的基因療法是眾多患者的期待，而BioMarin公司開發的血友病A基因療法valocococogene roxaparvovec更是業界關注的焦點，它被認為有望成為首款獲批治療血友病的基因療法。