關於疾病進程的知識正在蓬勃發展，但關於臨床應用的問題仍然存在。
大多數視光師通過直接的臨床檢查結果來管理患者的眼健康，這一方法簡易、無痛且有效。然而，遺傳學和分子生物學的突破開闢了一條新的途徑，從最基本的層面開始：我們自己的DNA。將這些內在因素與病人的實際情況聯繫起來的工作充滿了挑戰，但也具有巨大的潛力。事實上，FDA批准的第一個基因療法是針對視網膜退行性疾病的。這引發了人們對基因治療在眼部健康管理和未來治療中的興趣和希冀。
Albany醫學院眼科臨床副教授Albert Morier推測，臨床遺傳學這一新興領域「將為視光師提供更多的診斷和治療途徑。」「隨著我們對眼部疾病及其分子生物學的了解不斷加深，我們將能夠更有效的管理眼底疾病。它將幫助我們識別高危患者，並根據他們的遺傳模式確定他們需要的監測和治療。」
雖然這種針對基因在眼科疾病中的應用極為有前景，但視光師也必須考慮帶來的實際問題和倫理的挑戰。我們應該認識到，這些臨床意義有助於提高我們的認識，但是距離真正的臨床應用價值還需要一段時間，可能導致患者生活在「不可避免」患病的恐懼中，但這種負面影響可能永遠不會顯現。但這其中存在的有效的病例使我們值得進一步去探究。
編者將分上下兩篇，分別從四個關鍵領域：視網膜、角膜 （上）、 青光眼、視力障礙（下） 為大家解釋遺傳學如何為眼健康管理提供信息並推進治療。
視網膜
遺傳學在許多視網膜疾病中發揮作用，既有令人矚目的成功，也有持續的爭議:
年齡相關性黃斑變性(AMD)
這種複雜的疾病與多種環境和遺傳風險因素有關。隨著研究人員發現更多與AMD相關的基因變異，開發基因檢測持續受到關注。
研究人員已經開發了基於基因的AMD風險預測模型，該模型考慮了疾病狀態、遺傳風險和生活方式因素。此外，目前有兩種用於AMD風險評估的基因檢測已經商業化，一種是ArcticDx公司推出的，另一種是芝加哥基因檢測公司Visible Genomics最近推出的。
然而，這些基因評估的價值仍有爭議。一些人認為，基因測試誇大了AMD的風險，並可能導致了焦慮和不必要的治療。
美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology)建議臨床醫生避免對AMD等複雜疾病進行常規基因檢測，至少在前瞻性臨床試驗顯示出監測或治療的具體益處之前。
「雖然識別高危患者以確保他們得到適當的監測可能是有益的，但在早期告訴某些人存在這樣的基因是否具有醫學倫理依據？」Morier博士解釋道。「我們還必須考慮這些影響。」
美國國家眼科研究所/國家衛生研究所的醫學博士Emily Chew說，關鍵是知道如何使用基因測試提供的信息。「如果沒有識別能力，病人可能會被給與不恰當的診療決策。」Chew博士解釋道，「對於一些患者來說，基因檢測結果可能會導致不必要的焦慮。對其他人來說，它可能會提供一種虛假的安全感。常規眼科檢查仍然至關重要。」
此外，關於基因分型是否應該成為服用抗氧化劑和鋅的AMD患者的標準護理的爭論也很激烈。研究表明，年齡相關眼病研究（AREDS）配方中的鋅實際上會增加某些在CFH和ARMS2 / HTRA中具有特定遺傳變異的個體的疾病進展風險。來自不同學術中心的三個統計小組檢查了來自AREDS的數據，以及支持基因測試的發現，並確定這些數據目前不支持AMD的基因分型，需要進一步的研究。根據Morier博士的說法，一項基於社區的研究表明，在新生血管性AMD患者中，先前確定的鋅遺傳風險組的患者服用AREDS補充劑的可能性是其他遺傳組的三倍。
負責AREDS1和AREDS2研究的Chew博士說:「基因檢測對科學研究很重要，但對目前管理的重要性尚未顯現。」「我很希望能夠使用基因檢測來個性化治療，但我們沒有治療方法或基因數據表明，由於基因的相互作用，患者的反應會有所不同。」
視網膜色素變性(RP)
患有這種疾病的患者幾乎沒有治療選擇，部分原因是這種疾病的遺傳複雜性，這與大約70個已知基因和3000個遺傳突變有關。此外，其他視網膜退行性疾病，包括Leber先天性黑蒙症，在遺傳上與RP有關。基因治療可以為這部分患者提供新的希望。
視網膜疾病基因治療的突破性進展之一是2017年FDA批准Luxtura(voretigenne nepar vovec，Spark Theatrice)，這是美國批准的第一個直接給藥的基因療法。它被批准用於治療已確診的雙等位基因RPE65突變相關視網膜營養不良患者。（相關閱讀：全球首款基因療法治療遺傳性視網膜疾病的療效似乎打了折扣，然而又有了突破性解決方案）
儘管在遺傳學和眼健康管理方面邁出了重要的一步，但voretigene的適用人群有限。在美國，只有1000至2000名具有隱性RPE65突變的患者受益。還有更多的其他遺傳性視網膜變性疾病患者仍在等待可行的基因治療。
另外，這種特殊的治療方法引起人們對個性化用藥的成本的關注，這是一個持續的挑戰。每隻眼的價格為$ 425,000，價格不菲。儘管前期成本很高，但一項研究發現，veretigene neparvovec在整個生命周期內具有成本效益的獲益，與標準治療相比，具有更低的總成本（220萬美元vs 280萬美元）和更高的生活質量調整生命年（quality-adjusted life-year）（18.1年vs 8.6年）。
其他情況
脈絡膜缺乏症(CHM)是一種x連鎖的隱性脈絡膜視網膜營養不良，大約每5萬到10萬人中就有一人患有這種疾病，目前還沒有批准的治療方案。在CHM基因中已經發現了100多種變異，為潛在的基因療法開闢了道路，許多探索針對這些患者的基因治療的研究正在進行中，包括治療無脈絡膜症的第一個III期臨床試驗。
Stargardt病（眼底黃色斑點症）是另一種罕見的具有遺傳模式的視網膜疾病，其基因治療的發展具有挑戰性，因為腺相關病毒(AAVs)載量問題，單一AAV載體療法對ABCA4基因無效。為了克服這一點，正在開發的基因療法使用了雙載體AAV技術。研究人員還在探索另一種使用化學修飾脂質的輸送方法。在動物模型中，他們發現Stargardt病在治療後八個月內不會復發。
「如果你懷疑你的病人可能有這些情況之一，基因測試可以證實你的懷疑，但重要的是你要清楚地表明，目前沒有可用的治療方法。」Mohammad Rafieetary說，他是田納西州日耳曼敦一家大型視網膜診所的視光師。「然而，在未來，擁有這些基因信息可以幫助他們獲得臨床試驗和新療法。」
角膜
角膜的退化和營養不良需要仔細篩查，特別是要確定手術禁忌症，如圓錐角膜和轉化生長因子β誘導的(TGFB-1)營養不良。基因篩查的進步可以幫助臨床醫生在高危患者接受屈光手術之前識別他們，有可能使患者免於病情的惡化。
對圓錐角膜背後的遺傳學越來越多的理解可以幫助臨床醫生在病情變得威脅視力之前識別這些患者。一項研究確定了與角膜滯後和角膜阻力因子相關的五個基因位點，它們與圓錐角膜相關。另一項試驗表明，后角膜曲率的遺傳率略高於前角膜曲率。當檢查角膜地形圖測量值時，研究人員報告說，表面方差指數、中央圓錐角膜指數和垂直不對稱指數具有最高水平的遺傳率。
現在，可以使用AvaGen (Avellino)檢測一些角膜疾病，它檢測了75種圓錐角膜基因的1000多種變體，以及角膜營養不良的TGFBI基因的70多個突變。
賓夕法尼亞州斯克蘭頓的Joseph Shovlin博士指出:「識別遺傳傾向有助於監控甚至避免疾病的發展，這是關鍵。」「例如，圓錐角膜患者可以更早地做出診斷，並告訴患者他們有什麼選擇，包括交聯，如果使用得足夠早，就可以減緩疾病的進展。」
與其他沒有可行治療方案的疾病不同，Shovlin博士建議對角膜疾病進行基因檢測。
法布瑞氏症
這種疾病有許多眼部表現，包括眼睛角膜與晶狀體變得渾濁而模糊不清以及結膜和視網膜的血管扭曲。雖然識別這種疾病可能具有挑戰性，因為幾種全身性藥物可能導致相同的表現，但早期檢測是降低發病率和死亡率的關鍵。目前正在對該患者人群進行基因療法的研究。
MARVEL1是基於AAV的法布瑞氏症基因療法的首個試驗，目前正在研究FLT190的安全性。它還在研究這種治療方法是否會導致高水平的α-GAL-A持續生產。另一項研究的中期數據支持基因療法AVR-RD-01在一線應用的潛在可行性。
第一個接受這種治療的患者在治療後22個月繼續表現出白細胞和血漿AGA酶活性的增加。雖然研究中的其他三名患者的隨訪時間較短，但他們的酶活性也有所增加。
其他情況
Fuchs '角膜營養不良與TCF4密切相關，也是遺傳學家感興趣的。研究人員對1404例Fuchs '病例和2564例對照組進行了全基因組關聯研究(GWAS)。隨後進行了重複試驗和薈萃分析，共有2，075例病例和3，342例對照。他們發現了三個具有全基因組意義的新基因座。此外，研究人員報告了TCF4基因座的壓倒性效應。
研究人員還將隱形眼鏡佩戴者患微生物性角膜炎的敏感性和嚴重程度與不同細胞因子基因的變異聯繫起來。DEFB1.22基因敏感性測試可能在解決這一問題上發揮作用，並幫助ODs採取預防措施。
通過使用基因組測序，研究人員發現了後部多態性角膜營養不良（PPCD）的根本原因，PPCD是一種罕見的常染色體顯性角膜營養不良。研究人員發現了位於GRHL2基因上的DNA變異，該變異導致內皮屏障和PPCD功能障礙。這為將來的研究和潛在的療法奠定了基礎。
文章編譯自「review of optometry」
作者：Catlin Nalley
排版：視普泰驗光師培訓學校