關於基因和遺傳學,精神科醫生需要了解什麼?

醫脈通導讀

每名精神科醫生都應該了解遺傳學的基本概念，基因在精神障礙及其治療中的角色，環境如何影響基因表達，使用遺傳信息時的倫理問題，以及如何與患者及其家庭溝通遺傳學信息。

以上不應繼續被視為選修或亞專科內容；事實上，這些知識和技能對於當前及未來的精神科實踐至關重要。

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很多精神障礙的遺傳度很高。隨著研究的推進，這些疾病的遺傳結構也正在變得愈發清晰，如表1：

表1 不同精神障礙的遺傳成分（Nurnberger JI Jr, et al. 2018）

臨床工作中，精神科醫師經常需要面對遺傳學相關的問題。例如，很多患者非常關心，自己的病有多大的機率會傳遞給子女；另一些患者聽說「查基因」有助於選擇藥物，想了解更多細節；還有一些拿著商業機構的基因檢測結果，希望醫生加以解讀。

面對這種情況，很多精神科醫師會感覺為難，因為遺傳學並非臨床課程，很多內容早已回憶不清，而且很多知識在自己上學時還沒有被寫進課本；即便進入臨床後有繼續學習的機會，很多醫生也會認為，遺傳學是科研方面的事，對於理解和治療精神障礙並無太大幫助。

然而，隨著時代的進步，遺傳學知識對於精神科臨床實踐的價值越發重要。一項發表於J Clin Psychiatry的綜述中，來自美國印第安納大學等機構的研究者指出，應將遺傳學納入精神科住院醫師培訓範疇，並對精神科醫師需要了解的遺傳學相關內容進行了概括。

醫學遺傳學基礎

對於遺傳信息如何傳遞給下一代，細胞周期，染色體遺傳距離，以及近年來很火的全基因組關聯分析（GWAS）等概念，所有精神科醫生均應有基本的了解。關於各種RNA及轉錄因子作用的新知識，對於閱讀一些文獻也很重要。

家系研究及遺傳度

針對精神障礙的家系研究，包括精神分裂症、雙相障礙、抑鬱症、酒依賴、反社會型人格障礙、孤獨症譜系障礙及其他一些精神障礙，已取得了豐碩的成果，醫生應對此有所了解。

遺傳度是一個非常重要的概念，反映了遺傳因素在患病中所起作用的大小，而並非疾病遺傳給下一代的絕對機率；若患者存在誤解，應給予糾正。相對危險度（RR，以λ表示）同樣重要，反映了個體在具有特定危險因素時相比於一般人群的患病風險。例如，精神分裂症患者一級親屬罹患精神分裂症的RR為10，提示其患病風險為一般人群的10倍；對於雙相 I 型障礙而言，RR為8-10。

一些專業書籍提供了有關患者親屬終生患病風險的數據，如The Medical Basis of Psychiatry（2016）。這些數據有助於解答上文提到的第一個問題，即疾病有多大的機率傳遞給後代。

常見基因變體

常見基因變體（在一般人群中出現的比例≥1%）在精神障礙中扮演著重要角色。單個常見基因變體的效應通常很微弱（RR≈1.1，提示患病風險升高10%），但其效應可以加成；成百上千個常見基因變體共同作用下，個體可能患病。

精神障礙的多基因遺傳性提示我們，疾病相關基因在人群中分布廣泛，量變到一定程度時引起質變；真正分析患病個體時，我們會發現即使都是患者，這一群體也呈現出很高的遺傳學異質性。

GWAS研究可檢測出與特定疾病相關的常見基因變體，而這一分析過程必須經過多重檢驗。目前，GWAS可接受的顯著性閾值為5×10⁻⁸，需要很大的樣本量。近期的一項精神分裂症GWAS研究納入了超過30,000例患者，發現超過100個獨立的遺傳位點。這些遺傳位點正在接受進一步分析。

GWAS研究還可以在其他維度促進我們對精神障礙的了解。例如，定量分析不同精神障礙的遺傳學重疊後發現，雙相障礙與精神分裂症常見遺傳易感性標誌物的重疊程度高達70%。多基因風險評分的臨床應用也已初現曙光。

罕見基因變體

罕見基因變體在一般人群中出現的比例＜1%。絕大部分罕見基因變體的效應也很微弱，但少數罕見基因變體可能對疾病易感性產生重大影響，而22q11微缺失與重大精神障礙密切相關。染色體微陣列（CMA）分析可檢測出多種拷貝數變異（CNVs），而CMA技術也被推薦為孤獨症譜系障礙的一線評估手段。

罕見單核苷酸變異（SNVs）也與孤獨症、精神分裂症及雙相障礙有關，需要通過測序檢出。CNVs和SNVs可能來自父母，也可能由新生突變而來（父母均不存在）。

罕見基因變體對於10%-30%的孤獨症譜系障礙、3%-5%的雙相障礙及精神分裂症患者有意義；一旦出現，這些變體常與某些醫學症候群（如DiGeorge症候群）相關。如果父母也存在這些變體，那麼患者的兄弟姐妹也面臨著風險。

精神科醫師應對某些罕見基因變體有所了解，包括何時及如何檢測及其對於臨床實踐的意義等。

表觀遺傳學/基因表達

基因組序列總體上相當穩定，但基因表達則可能視年齡、性別、飲食、季節、每天的不同時間、用藥（包括非法物質）、暴露於各種環境刺激而發生變化。表觀遺傳學事件包括基因甲基化、組蛋白修飾及其他一些影響基因表達的化學改變，這些事件可能持續一生，甚至傳遞給下一代。

通過血液及唾液等外周組織，我們已經可以對基因表達進行測量，但某些基因在血樣本及腦中的表達存在差異。我們也已經可以觀察到精神障礙患者身體組織（如皮膚及血）中基因表達的改變，這些細胞有助於建立精神障礙的體外模型。

精神科醫師需要了解基因變體與表觀遺傳學改變的差異，理解這些改變與基因表達的關係，並有能力評價與基因表達有關的生物標誌物方面的研究。其中，表觀遺傳學概念有助於向患者解釋，遺傳因素如何與環境因素發生交互作用，進而升高精神障礙的患病風險。

藥物遺傳學/藥物基因組學

藥物的治療反應及不良反應均受到遺傳因素的調節。FDA建議，針對使用卡馬西平的亞裔個體篩查特定的人白細胞抗原變體——這些變體可能升高Stevens-Johnson症候群的風險。此外，針對氯氮平所致中性粒細胞缺乏的遺傳篩查也可能即將問世。

細胞色素P450（CYP）酶系影響精神藥物的代謝，如抗抑鬱藥及抗精神病藥。目前已有數不清的商業檢測手段進入市場，甚至被納入保險。FDA針對兩種特定的CYP同工酶發布了警告：對於CYP2C19慢代謝個體，西酞普蘭劑量不應超過20mg/d；對於CYP2D6慢代謝個體，伏硫西汀劑量不應超過10mg/d。

精神科醫生需要知道，如何評估類似檢測手段是否對患者有價值。當患者要求進行此類檢測，或持此類報告單就診時，精神科醫生應能夠給予患者科學的解釋。

倫理及社會問題

二十世紀早期，一些科學家及社會理論家掀起了優生學運動。在美國及歐洲，多種精神及發育障礙患者被迫接受了絕育；上世紀三十至四十年代的納粹，優生學為精神病院的安樂死項目提供了理論支持。優生學對人類的生殖過程施加了社會控制，屬於誤入歧途（misguided attempt）。

時至今日，仍有很多關於疾病遺傳因素的誤解。例如，有患者擔心，「如果這個病遺傳，那我孩子肯定也完蛋了。」還有患者認為，「如果是遺傳病，那不就沒法治了。」一些歧視正是基於遺傳學信息，而針對這些歧視的擔憂也不無道理。

社會層面上，遺傳信息的使用也常存在各種倫理及政治問題。例如，非裔美國人因攜帶鐮刀細胞特質（HbS）而受到遺傳學層面的歧視；發現XYY染色體組型與反社會型人格障礙相關後，1968-1975年間波士頓對新生兒進行了XYY染色體組型篩查，幸而此後被叫停。

公眾針對遺傳信息的誤解需要澄清，而精神科醫生需要相關的知識儲備。

告知風險的原則

當患者擔心其他家人患病的風險時，醫生仍主要依靠來自家系研究的客觀數據進行解釋。然而，不同家庭的情況各不相同，需要具體情況具體分析。精神科醫生需要告知患者及其家人，很多精神障礙的確具有遺傳性，且不同遺傳背景下的風險不同。精神科醫生也應善於解釋遺傳風險的幅度。在孤獨症及智力殘疾領域，一些必要的遺傳學檢驗有助於解答患者家庭的疑問，而醫生需要幫助他們理解檢查結果。

遺傳學信息可能為患者帶來沉重的心理負擔，認為自己是整個家族的「罪人」，罪惡感、恐懼感、病恥感百感交集，甚至影響到患者對疾病本身的解讀。在感性上關注患者的情緒固然重要，但醫生也應能夠在理性上提供足夠的信息，並與患者展開協作。

結論

每名精神科醫生都應該了解遺傳學的基本概念，基因在精神障礙及其治療中的角色，環境如何影響基因表達，使用遺傳信息時的倫理問題，以及如何與患者及其家庭溝通遺傳學信息。以上不應繼續被視為選修或亞專科內容；事實上，這些知識及技能對於當前的精神科實踐至關重要。

未來，精神科可能會愈發需要遺傳學方面的人才，而精神科住院醫師培訓也應加強遺傳學方面的教育，以適應新時代的要求。

文獻索引：Nurnberger JI Jr, Austin J, Berrettini WH, et al. What should a psychiatrist know about genetics? review and recommendations from the Residency Education Committee of the International Society of Psychiatric Genetics. J Clin Psychiatry. 2019;80(1):17nr12046.

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