美國癌症新一代測序檢測醫保覆蓋方案最終出爐
CMS近日敲定對晚期癌症患者使用新一代測序診療的醫保覆蓋認定，其中涵蓋診斷性實驗室檢測，而取消部分臨床性能限制要求成為方案的最大亮點。對於癌症患者而言，過去因為費用昂貴的原因而選擇不考慮這些診療測試，隨著NGS在一定條件下被納入美國醫保，患者的經濟壓力或有所改觀。
3月16日，美國醫療保險和醫療補助服務中心（以下簡稱CMS）敲定對晚期癌症患者使用新一代測序（以下簡稱NGS）診療的醫保覆蓋認定，其中涵蓋診斷性實驗室檢測。
二代測序技術能實現多基因平行檢測，更真實地還原腫瘤變異全景。因此腫瘤的NGS伴隨診斷使醫生可以根據患者自身基因變異情況以及相對應的臨床狀況制定最佳的治療方案，最大程度地發現潛在可用的靶向藥物及提高抗癌藥物的治療效率。
CMS相信，當這些測試被用作伴隨診斷時可以幫助患者和腫瘤學家做出更明智的治療決定，從而使得某些基因突變的患者精準地接受美國食品和藥物管理局（FDA）批准的治療方案。此外，當已知的癌症突變不能與治療方案相匹配時，使用NGS的診斷結果可以輔助確定患者參與癌症臨床試驗的候選人。
首款NGS產品獲批，高昂價格成難題
2017年11月30日，羅氏旗下的Foundation Medicine公司針對多種實體瘤的NGS體外診斷檢測產品——FoundationOne CDx(F1CDx)借著政策東風成功獲得FDA批准上市，成為首款獲得FDA突破性認定的癌症NGS體外診斷檢測產品。
不過，《福布斯》專欄作家Elaine Schattner撰文指出，檢測特定DNA或蛋白異常腫瘤的想法和做法並不新鮮，此前FDA就已列出幾十個核准的伴隨診斷測試。「F1CDx的創新性在於測試的範圍，可以同時檢測出324個基因的突變和TMB、MSI兩個基因組特徵。」
作為基於NGS技術的一款明星產品，F1CDx可以檢測任何實體瘤中發現的基因突變，輔助醫生管理癌症患者。此外，它還可以作為陪伴診斷用於鑑定可能受益於FDA批准的非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結直腸癌或卵巢癌治療的某些特定突變患者。更為重要的是，F1CDx可以檢測多種FDA批准的治療所需的遺傳突變，這種突變超出了之前的「一種藥物一種檢測」模式。
Elaine Schattner認為，所有美國癌症患者都應該接受全面的基因組檢測。如此一來，不僅可以幫助個體患者與可能已經被批准用於確切癌症形式的藥物建立聯繫，減緩患者癌症的生長並緩解症狀。而且通過不同形式的惡性腫瘤更細緻的分子病理學特徵信息以及患者對治療的反應等前瞻性數據收集，降低未來患者過早地從可治療疾病中受苦或死亡的概率。
不過，想讓所有美國癌症患者都接受全面的基因組檢測並不容易。事實證明，許多癌症患者沒有機會嘗試更好、更有希望的藥物，直到他們的疾病錯失最佳治療時機。
美國癌症協會估計，今年將有近61萬美國人死於癌症。
另一方面即使類似NGS的診療技術已經出現，許多癌症患者仍然不考慮這些測試，並且並非所有醫生都經常提供這些測試。這一原因當然是錢。
以F1CDx為例， 5800美元的定價並不便宜。此外，這些昂貴的測試將導致包含更多昂貴藥物的處方出現。如果匹配的藥物能延長總體生存期卻不能治癒，癌症患者想要存活需要很長一段時間的治療，經濟成本巨大。
目前美國癌症護理的正常費用每個月在一、兩萬美元之間。也許隨著更多測試的推出可能有助於降低價格，但質量或範圍難以保證。此外，美國的腫瘤藥物經驗並不支持自由市場削減費用，沒有理由會期望看不見的手降低診斷成本。
「所有癌症患者都有權獲得有關其病症的高質量信息，無論其財富如何。我們不能期望患者為基因組癌症測試付費，畢竟他們除了患病之外還承擔著癌症治療的巨額費用，」 Elaine Schattner說，「公共或私人保險應為此付費，我的意思是全部，包括診斷評估和癌症治療」。
現如今，隨著NGS納入醫保，患者的經濟壓力或將有所改觀。CMS一名負責人Seema Verma說：「我們希望能夠為癌症患者拓寬獲取創新診斷方法的途徑，擴大醫保覆蓋範圍更好地幫助他們，這也是為什麼我們要建立清晰的醫保覆蓋路徑、同時支持提供測試服務實驗室的原因。」
醫保方案多周折，取消部分臨床限制要求
F1CDx作為首款獲得FDA突破性認定的癌症NGS體外診斷檢測產品，獲批當天，CMS順勢頒布了一項針對晚期癌症NGS檢測的醫療保險覆蓋率(NCD)草案。
草案針對晚期癌症患者進行NGS基因檢測的醫保範圍分為三種途徑進行覆蓋，包括FDA批准的伴隨診斷基因檢測; 獲得FDA批准而沒有CDx指示的基因檢測，但可以提供生物標誌物結果以幫助管理患者的癌症;沒有FDA批准，但屬於國家臨床試驗網絡研究的基因檢測。
不過，草案一出爐便備受指責。反對者認為，大多數NGS檢測產品並沒有得到FDA的批准或許可，最終導致政策的適用對象將非常有限。
有評論者聲稱，CMS的醫療保險覆蓋標準似乎是為支持Foundation Medicine公司的產品而專門設計的。如果這些限制性的標準最終確定下來，就會在行業內形成壟斷，大大影響那些依賴於當地實驗室LDT產品的患者。
與此同時，由於很多罕見病的基因檢測受眾太少，很難達到FDA的臨床性能驗證要求而得不到批准，而基因組檢測的LDT臨床應用和安全性評估因為耗時太長，也無法按照FDA傳統的監管模式在上市前完成。官方監管模式對基因組檢測的適用性受到考驗。
受此影響，CMS將原定於去年12月29日截止的公眾意見徵詢延長至今年1月17日。
事實上，F1CDx也是實驗室開發的測試，之前並未提交FDA審查。幸運的是，由於該測試有可能在單次測試中整合患者和醫療保健提供者的多個伴隨診斷要求，因此F1CDx被授予突破設備指定。
FDA的突破性技術計劃和與CMS的平行審查使得F1CDx的申辦者很快獲得新型診斷的批准，並在FDA收到產品申請後的六個月內確保立即提出醫療保險覆蓋率測定。不過，其它大多數產品則沒有這麼幸運。
值得一提的是，CMS在最終的醫保方案中作出了調整，其官方公告顯示「在審查了所有公眾對這一具體決定的評論之後，我們在最終方案中取消了部分有關臨床性能限制的內容」。
「取消了有關臨床性能限制是公告中最重要的信息，這意味著醫療保險可能會支付尚未獲得FDA批准的基因組和分子癌症檢測，美國區域醫療保險行政承包商可以自行決定是否繼續進行發展測試」 Elaine Schattner評論稱。
短期來看，醫療保險沒有覆蓋未經批准的測試，將幾乎可以肯定地提高發送給Foundation Medicine的癌症標本的數量，其它實驗室可能會立即受到影響。由於缺乏測試的醫保覆蓋範圍，醫生將不太可能將癌症樣本提交給其它商業實驗室和執行類似基因組和分子癌症分析的醫院。
「但從長遠來看，CMS決策將促進其他公司和醫院通過研究收集證據以驗證其新一代測序（NGS）測試並獲得FDA批准。預計幾年之內將有六家或更多的公司和醫療中心獲得FDA批准提供全面的癌症測序和蛋白質測試，」 Elaine Schattner說。
下一代基因測序不僅影響著癌症患者的診斷和治療，也使得人類正進入遺傳學的黃金時代。
罕見遺傳病的篩查
權威資料顯示，我國每年新生兒有1600萬，其中80萬~100萬新生兒有出生缺陷，比例接近6%。其中有30％~40％在出生前後死亡，約40％造成終生殘疾，只有20%~30％可以治癒或糾正。
新生兒遺傳性疾病裡，除了唐氏兒，還有幾百種遺傳性的罕見病，其中很大比例的疾病發病概率比較低。但是某些疾病在某些區域有些特殊性，比如地中海貧血，在兩廣、福建等地區案例較多，夫婦雙方如果都是地貧基因攜帶者的話，對子代的遺傳機率是：1/4正常胎兒，1/2攜帶者，而另外1/4就是重型地貧患者。
這是一種病症比較嚴重的遺傳病，其中重型α地貧胎兒在懷孕中期就可能發病，水腫、心臟畸形甚至死胎。有些足月生下來，也會在幾分鐘內死亡。在這類疾病篩查裡，先對父母雙方做基因測序是個很好的預防方式，可以測算出下一代罕見病的機率，再尋求解決辦法。
無創產前診斷(NIPT，Non-Invasive Prenatal Testing，或 NIPD，Non-invasive PrenatalGenetic Diagnosis)是一種非侵入性的產前檢測技術。目前主流方式一般是通過採集孕婦外周血，並從中提取胎兒游離 DNA，以此判斷腹中胎兒的基因型和發育狀況。
相對於傳統的絨毛區域、羊膜穿刺等，NIPT 精度更高，風險更低。目前實際應用中，NIPT 目前主要篩查包括 21 三體(Down，唐氏症候群)、18 三體(Edward，愛德華氏症候群)和 13 三體(Patau，帕陶氏症候群)等常染色體整倍體缺陷。
此外，NIPT 在應用中亦可針對 XXY(Klinefelter，克蘭費爾特症候群)XO(Turner，特納症候群)等性染色體整倍體缺陷，亦有應用用於大片段非整倍體基因缺陷篩查。由於目前主要使用量化測量方法，對染色體移位、特定點突變和全序列分析的應用仍相對較少，原理上存在技術擴展可能。
實際操作中，NIPT 主要對母體血液循環中的無細胞 DNA 進行濃縮後分離和測序。其 DNA 擴增來源為全部血液游離 DNA，其中胎兒 DNA 由於懷孕期間有所增加，一般不低於總量的 2.7%。
藉助新一代測序技術(NGS)，NIPT 可以對 1%級別含量的 DNA 組分數量進行分析，通過去除母體 DNA 本底後進行比例比對，與正常組成的差異部分即為大片段染色體異常。再對檢驗結果進行統計學調整，給出是否進行進一步侵入式檢查的判斷。目前國內外對於唐氏症候群、愛德華氏症候群、帕陶氏症候群的最終判斷仍需要羊膜穿刺等方式，未來NIPT 存在成為標準鑑定方式的可能。
基因測序的應用場景未來突破也主要有三個方向：
精準的健康管理
由於人類全基因組測序的成本越來越低，你甚至能設想它未來成為體檢項目。
傳統體檢只能在發生疾病後，告訴你疾病已經發展到什麼程度 （如：早期、中期、晚期）。但基因檢測是幫助一個人在還沒有發病時，就開始預防將來可能會發生的疾病。
DNA測序企業Illumina2017年年初發布了NovaSeq系列測序儀，它們的運行速度超過現有儀器70%，全基因組測序的速度也大幅提高。而在2018年的JP morgan會議上，BGI Online再次刷新大規模全基因組分析的速度極限，僅用120分鐘即完成了100個人的BGISEQ-500全基因組數據分析，單樣本平均分析時間100分鐘。
測序速度的加快和測序成本的降低使得基因測序向To C端的應用成為可能。尋找個體基因特質與不同疾病之間的關聯，進行精準的健康管理，甚至還有可能應用於各種生活應用場景，基因尋親等等。
癌症的早期篩查
目前針對癌症的治療，如果能夠在早期發現的話，治療方法有很多種，大部分的早期癌症都是有治療方法的。所以早期癌症的篩查和診治很重要。而基因測序的優勢就在於它可以通過無創的方法在血液中尋找到一些非常微量的基因突變，在很早就發現這些突變之後，就可以持續關注，並判斷是否會癌症病變。
而這僅僅是一個開始，隨著計算能力持續增加，成本的下降，同時在並行處理以及機器學習和人工智慧方面取得了新的突破，這些技術將可能應用於基因組研究。因此，您可以期待下一代測序在未來會有更大的進步以造福人類。