2.4 產業下遊：技術不斷推進，應用前景廣闊
基因測序下遊應用端想像空間巨大，隨著行業逐步規範，測序行業標準的不斷完善，未來應用端實現橫向延展是必然趨勢，相對成熟的NIPT市場是目前各家角力的重點，而代表未來巨大空間的腫瘤檢測與個性化用藥將會是中長期最具價值的應用埠，其他應用場景也將層出不窮。
按照應用領域劃分：醫學領域應用（疾病預防、治療、預後）、非醫學領域應用、科學研究。
按照應用終端來劃分：個人用戶（個人DNA信息諮詢，包括親子鑑定、親緣分析或個人疾病風險評估）、醫院臨床（以醫院為終端，為患者提供針對生育健康、遺傳病、腫瘤、血液病、病原微生物等相關的臨床診斷和治療）、藥企或CRO（藥物基因組學的試驗對象篩選、靶向藥物研發）、科研機構（為生物、醫藥、農業等生命科學領域的研究工作提供產品或技術服務）。
遺傳病篩查與生育健康
新生兒缺陷是在全球範圍內普遍存在的問題，以我國為例，每年新生兒人數1600萬人，出生缺陷發生率為5.6%，每年出生的缺陷新生兒約90萬人，帶來每年社會總成本超過1000億元。因為新生兒缺陷基因主要來自於父母方或者是在胚胎期的基因突變，故這類疾病最好的解決方式是在婚前、孕前、產前及早診斷，達到及早發現、及早治療的效果。
如果我們按照生育階段劃分，生育健康檢測市場主要集中在以下幾塊：婚孕前檢查、胚胎植入前遺傳學診斷、無創產前篩查、新生兒基因篩查診斷。
婚前、孕前檢查：用於檢測父母輩是否攜帶致病基因；
胚胎植入前診斷：用於體外受孕時甄別健康受精卵；
無創產前診斷：主要針對高齡產婦篩查胎兒是否存在例如染色體非整倍數高發染色體疾病；
新生兒遺傳病篩查：對新生兒進行基因檢測，及早發現可能的病變。
目前NGS在遺傳病篩查與生育健康領域主要應用於無創產前診斷和胚胎植入前遺傳學診斷，這兩個項目也是國家首先放開試點的NGS臨床應用項目，技術相對較為成熟，與傳統檢測技術相比優勢較為明顯，適合大規模推廣和開展。而其他如婚孕前和新生兒遺傳病檢測項目在NGS檢測成本逐步降低、待檢基因打包檢測的趨勢下也將體現出成本和通量的比較優勢，未來空間廣闊。
1）、無創產前診斷（NIPT）
NIPT即胎兒染色體非整倍體無創基因檢測，是一種基於大規模平行基因組測序技術的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取孕婦少量外周血，通過高通量二代測序技術平臺測序，並對測序結果進行生物信息學分析，即可判斷胎兒是否患染色體非整倍體疾病。該技術是國際人類基因組學研究成果被成功孵化的應用技術之一，歐美臨床應用方面相對成熟。
NIPT的技術優勢
NIPT依賴二代基因測序技術，對孕婦外周血中微量的胎兒DNA進行檢測。與傳統的篩查方法（血清學篩查、羊膜刺穿篩查等）相比，NIPT漏檢率低，無流產、胎兒宮內感染等風險，對於臨床應用的安全性和便捷性都有極大提升。目前NIPT不僅可以篩查唐氏綜合症（21三體），還可以篩查愛德華氏綜合症（18三體）和帕特氏綜合症（13三體）以及其他染色體非整倍體型遺傳病。
高危人群為主，市場潛力巨大
從全球NIPT的潛在市場容量來看，根據TransparencyMarketResearch報導，全球2012年無創產前篩查市場容量為2.2億美元，預計2013-2019年CAGR為37.6%。
從國內市場來看，根據國家統計局人口抽樣數據顯示，2008-2012年我國每年出生人口數在1600-1700萬人之間，其中高危孕婦（35歲以上）平均佔比為13%。我們假設每年新生兒人數在1650萬人，高齡產婦滲透率為50%或100%，在低風險產婦滲透率20%；以現有服務商平均價格2000元計算。以高危50%滲透率計算NIPT市場規模約為（1650*13%*50%+1650*87%*20%）*2000=78.87億元；以高危100%的極限滲透率計算（1650*13%*100%+1650*87%*20%）*2000=100.32億元。以目前3%滲透率的偏樂觀估計，未來該產業還有非常廣闊的成長空間，極限情況甚至可以達到百億的市場規模。
國外NIPT市場：專利無效，寡頭爭霸
格局：國外主要在歐美市場，美國的NIPT市場主要由4家公司佔據，分別為Sequenom、Verinata Health (2013年被Illumina收購)、Ariosa Diagnostics（2014年被羅氏收購）和Natera。2011-2012年期間，這四家公司的NIPT產品陸續登陸美國市場，拉開了NIPT商業化的大幕。由於15年中期Sequenom的NIPT專利被判無效，使得四家企業的競爭更加充分。歐洲的NIPT市場主要由德國的LifeCodexx一家公司獨佔，與Sequenom開展合作並引入其技術。
技術：由於檢測技術的差異，美國提供NIPT服務的公司可以分為兩類，一類是Sequenom和Verinata採用全基因組測序的方法對樣本進行檢測，測序數據量相對較大，每個樣本需要獲得的reads數需要達到1300萬條以上（大於10M）；另一類是Ariosa和Natera採用靶向測序的方法進行分析，需要相對較少的測序通量，其需要測序數據量分別為1.1M及6.5M。
模式：NIPT在美國是以LDTs（實驗室自建試劑）的形式開展，其檢測均在以上4家公司各自的CLIA與CAP認證的臨床實驗室完成。歐洲NIPT的臨床檢測是只需實驗室通過ISO 15189認證，並且臨床醫生處方籤字即可完成，即實驗室既可以在儀器和試劑獲得CE認證（IVDD認證）的前提下申報，也可以在缺少CE認證情況下以自建方法學的方式申報。（註：CLIA，臨床實驗室改進修正案；CAP，美國病理學家學會；IVDD，歐洲體外診斷器械指令）
國內NIPT市場：監管試點，先行佔優
目前我國NIPT市場幾乎被華大基因和貝瑞和康兩家公司壟斷（合計約90%），其他還有達安基因、博奧生物、安諾優達、凡迪生物等佔據較小份額。國內NIPT檢測產品從2012年底陸續開始上市，所採用的檢測技術路線多為高通量全基因組測序的方法。檢測價格方面，國內NIPT的樣本檢測終端價格為280-560美金，不同公司及不同的區域也會略有不同，如四川省對「高通量基因測序產前篩查與診斷技術」收費標準定為2400元/次。
目前國內企業NIPT的商業模式與政府監管密不可分：2015年1月，國家衛計委發布了第一批NIPT的109家試點醫療機構的名單，一方面，此前獲得NGS臨床應用試點的華大、達安、博奧、安諾優達、愛普益5家醫學檢驗所均具有自主開展NIPT的資質，他們可以選擇與廣泛的有檢測需求的醫院合作收集樣本開展大規模檢測業務，先發優勢明顯；另一方面，其他無臨床試點資質的測序服務商只能選擇與試點單位合作的方式開展相關業務，主要包括醫院直接送檢和與試點醫院合辦實驗室的模式，因此在市場資源有限的情況下渠道拓展和營銷能力將成為企業當下能夠進入並立足市場的關鍵。考慮到我國NIPT市場正處於市場規範化程度不斷提升的過程中，未來隨著試點資質逐步放開，我國NIPT行業迎來高速增長是大概率事件。
NIPT的支付模式探討
NIPT第三方實驗室通常是與有產檢需求的產科醫院合作，來為受檢者提供染色體非整倍體疾病的產檢服務。目前NIPT主要是作為針對高風險孕婦的二線篩查方案，孕婦在前期通過傳統的血清學篩查被告知唐篩風險較高的情況下，可以在醫生的建議下自主自願進行選擇是否接受NIPT檢測（或直接進行羊膜穿刺等介入性檢查）。因此，作為創新檢測項目，NIPT在絕大部分國家和地區都尚未納入醫保或政府規定的常規產檢項目，需要自付費用接受檢測，但從目前NGS技術發展階段來看，成本繼續大幅下行的可能性不大，因此當前的NIPT檢測費用仍較傳統的血清學篩查貴不少。
在支付方面，美國的NIPT公司一般採用個人自費，以及個人和保險共擔的形式。通常公司通過醫生將NIPT項目推薦給孕婦，費用基本由孕婦個人支付。如果孕婦享有保險，則大部分檢測費用可以由保險支付。總體來看，個人自費所需要支付的費用從295美金到1700美金不等。例如Sequenom公司的MaterniT21產品，患者在沒有保險的情況下需要自費1700美元，而如果有保險則僅需支付235美元。此外，Verinata在美國已拿到1.3億人次的保險合同，而Sequenom也已拿到1.13億人次的保險合同。除商業保險外，美國也在探索將NIPT納入政府服務項目。例如，美國加州政府對育齡婦女提供的「加州產前篩查計劃」是目前全美最大的產前篩查項目，每年篩查的樣本量達到40萬人，收費僅為162美元。從2013年11月開始，由美國NIPT四強提供的無創產前基因檢測服務已進入該計劃並成為備選檢測項目。
國內NIPT企業也在積極探索與商業保險的合作。以華大為例，其在2011年開始與中國人壽、中國人保合作，對NIPT出現的假陰性（即如果公司未檢出唐氏風險而孕婦生出了唐氏兒）予以賠付；同時，NIPT目前仍為一項新型二線篩查技術，因此對於NIPT結果為陽性的孕婦，公司將支付其介入性診斷（如羊膜穿刺）的費用，以鼓勵其根據介入性診斷結果進行臨床決策。據悉國內其他NIPT公司都在效仿該模式進行業務推廣，足見業內對該技術的穩定性和成熟性十分看好。
2）、胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）
PGD可以稱為第三代試管嬰兒技術，指在體外受精過程中，對有遺傳風險的胚胎進行遺傳學分析，選擇基因正常的胚胎移入宮腔。通過DNA檢測技術對胚胎的遺傳學疾病進行診斷，及早發現胚胎諸如染色體異常等問題，篩查出健康的胚胎。該技術極大提高了體外受孕的成功率，提高了妊娠質量，也是間接提高了新生兒的質量。
我國PGD進入世界領先水平
2014年9月19日，世界首例經MALBAC基因組擴增高通量測序進行單基因遺傳病篩查的試管嬰兒在北京大學第三醫院誕生，標誌著我國PGD已處於世界領先水平。其中MALBAC單細胞全基因組均勻放大技術是這一工作的關鍵技術。國內外常規應用於胚胎植入前遺傳學診斷的方法，起初採用單細胞FISH、PCR方法，得到的基因信息有限。近幾年新興的比較基因組雜交（CGH）和單核苷酸多態性（SNP）基因晶片技術，已經能對細胞內所有23對染色體分析，但晶片技術成本很高，同時還不能實現同時檢測染色體數目結構異常和單基因單位點突變的異常。
腫瘤篩查與個性化治療
腫瘤是目前困擾人類疾病領域的最大難題之一，腫瘤的發生發展是多因素、多階段、多基因共同作用的結果，經歷了啟動、促發、侵襲、轉移等階段，並且在各階段都可能發生多種原癌基因激活（刺激細胞生長增殖）、抑癌基因失活（抑制細胞癌變）。通過基因檢測技術發現相關基因位點突變，為腫瘤篩查、監控、預後和個性化診療提供了極佳的輔助方案。
腫瘤市場需求廣闊
從全球來看，2012年全球約診斷1400萬例新增癌症病例，預計至2032年，每年新發癌症病例將增長至2200萬例；與此同時，癌症致死人數也將從每年約820萬人增長至每年約1300萬人。
國內方面，根據國內最新統計數據顯示，2015年中國預計有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例。其中，肺癌是發病率最高的腫瘤，也是癌症死因之首，胃癌、食管癌和肝癌緊隨其後。總之癌症所帶來的個人和社會的經濟負擔是巨大的。惡性腫瘤發病率在40歲之後呈現隨年齡不斷提高的趨勢，這就意味著潛在的腫瘤篩查客戶群體相當龐大；同時隨著生活水平的提升，居民健康消費觀念和意識逐步提高，在商業推廣的刺激下，未來腫瘤相關的篩查和個性化診療市場前景廣闊。
1）、腫瘤預測和早診：遺傳性腫瘤易感基因檢測和液態活檢
腫瘤是歸根結底是一類基因病，目前已知的與腫瘤發生相關的驅動基因至少有140種，一個典型的腫瘤細胞通常攜帶2-8種基因突變。同時基因異常導致的遺傳性腫瘤約佔5%-10%，攜帶某些腫瘤易感基因會在一定程度上增加個體罹患癌症的風險。運用腫瘤基因檢測手段，可以了解人體內腫瘤發生、發展的基因變異情況，從而評估出癌症發病的相對風險，也可在最早期階段進行積極的個性化健康管理和幹預，從而有效的預防癌症，減少醫療費用。好萊塢明星安吉麗娜•朱莉因攜帶突變的BRCA1基因可能導致患乳腺癌和卵巢癌的機率高達87%和50%而主動切除乳腺和卵巢就是一個典型的腫瘤基因檢測並進行健康管理的案例。
2）、腫瘤中後期個性化治療：伴隨診斷和個性化用藥
腫瘤患者的基因分型直接影響腫瘤治療效果。由於患者遺傳基因的差異，可能會導致不同患者對同一藥物產生不同、甚至截然相反的治療效果。以靶向藥物為例，通常其只作用於攜帶特定基因突變的腫瘤細胞，而對不攜帶特定基因突變的腫瘤患者，其療效甚至不如化療。而化療藥物也會因某些基因的遺傳差異導致不同患者的代謝能力不同，進而引起化療藥物毒副作用或藥物敏感性的不同。因此，在用藥前進行腫瘤藥物相關基因的檢測，可以全面、準確地解讀藥物與基因的關係，依據患者基因水平上的個體差異，輔助選擇適宜的治療藥物，制定個體化的治療方案，延長患者生存時間，提高生存質量。美國臨床腫瘤年會發布的研究結果表明，80%多的醫生在腫瘤基因測試後改變了原來的治療方式。而另一項研究也證明，接受測試的卵巢癌病人死亡率比其他患者低36%。
伴隨診斷屬於目前歐美流行的個性化用藥技術方案
伴隨診斷能夠提供有關患者針對特定治療藥物的治療反應的信息，有助於確定能夠從某一治療產品中獲益的患者群體，從而改善治療預後並降低開支。針對癌症等致命性疾病的伴隨診斷，就是通過測定某些特定的基因突變位點（如肺癌的KRAS突變和EGFR突變），在一系列的藥物或治療方案中找到對特定患者最為有效的藥物或方案。據統計，2013年全球伴隨診斷市場價值11億美元，在未來7年內，該市場將以20%的CAGR增長，並在2020年達到35億美元。
伴隨診斷最早開始於1998年FDA批准的抗癌藥物赫賽汀，該藥為基因泰克的重磅靶向單抗藥物，年銷售額超50億美元，用於治療HER2過表達的乳腺癌患者，但乳腺癌患者中僅有1/4的人存在HER2突變，實際上對於大多數人來說該藥並非明智選擇。這種情況下Dako cytomation公司推出了「赫賽汀檢測」，該檢測通過對乳腺癌患者的HER2基因進行篩查，來確定適用於赫賽汀的患者。市面上的其他靶向藥物如輝瑞的克裡唑替尼、諾華的伊馬替尼也都開發了相應的伴隨診斷試劑盒，並取得了良好的市場反響。
NGS為腫瘤基因檢測插上翅膀
二代測序技術的出現為腫瘤的易感基因檢測、伴隨診斷、個性化用藥等提供了更佳的技術支撐和選擇，尤其是基於NGS的癌症panel檢測使得該領域檢測可以更加快速和低廉，達到了同時檢測若干個基因和突變位點的目的。未來隨著基因測序成本的進一步下降，一次性檢測大量基因的費用將遠遠低於多次檢測少數基因費用的總和。目前Illumina和Life Tech兩大巨頭均已經利用自身的NGS平臺推出了癌症panel檢測，其中Illumina的TruSeq Amplicon Cancer Panel可以檢測48個基因、Life Tech的Ion AmpliSeq Panels可以檢測50個基因，國內的華大基因也推出了基於NGS的TumorCare Cancer Panel，該檢測基於NimbleGen探針雜交捕獲測序技術，包含1053個腫瘤相關基因，其中176個基因是有明確用藥解讀的基因，255個基因是在COSMIC資料庫中反覆出現的基因，622個基因是在癌症重要通路中出現的基因。
液態活檢火熱，腫瘤血檢前景誘人
近年腫瘤的液態活檢技術受到產業和資本的重視，該技術是在外周血中尋找脫落或凋亡釋放的循環腫瘤DNA（ctDNA）或循環腫瘤細胞（CTC）或外泌體（exosome）進行基因測序，目標是開發一種「泛癌症」的篩查診斷技術。與傳統的腫瘤組織取樣相比，液態活檢技術的主要優點包括：無創取樣（血液檢測）、克服腫瘤異質性（反映患者腫瘤細胞整體的基因變異信息）、實時監測分析（如ctDNA的濃度與腫瘤的進展高度相關）；該技術可以實現的重要功能包括：腫瘤早診、輔助分期、預後評估、復發監測、用藥指導等。
液態活檢技術其實並不算新貴，其與NIPT原理一樣是基於檢測外周血中游離的cfDNA（如孕婦外周血中游離的胎兒DNA、個體血液中游離的ctDNA），或者檢測外周血中游離的胎兒細胞/腫瘤細胞CTC。該項技術同樣是建立在NGS技術突破的基礎之上，可以實現對痕量DNA進行高精確度、高靈敏度的檢測，從而達到相應的檢測目的。
ctDNA：應用方面，第一，在腫瘤早篩領域，多項研究證明ctDNA在腫瘤早期已經存在於外周血中，若與高靈敏度檢測技術如NGS相結合，將具有腫瘤早篩和微小殘留病灶的檢測潛力。第二，研究發現外周血中ctDNA的含量與腫瘤負荷及疾病進展相關，通過NGS對ctDNA進行定量分析，可以評估腫瘤大小，實現疾病實時監測。第三，利用ctDNA檢測腫瘤驅動基因，可以指導實時個體化治療。技術方面，研究表明對晚期癌症病人ctDNA與組織樣本的檢測結果總符合率在80%左右，因此歐盟於2014年批准了阿斯利康易瑞沙的血液ctDNA伴隨診斷，用於篩查受益人群，同時國內部分企業的ctDNA陽性符合率也都達到80%以上。隨著NGS技術的快速發展，技術靈敏度和特異性的不斷提高，ctDNA技術將來大有可為。
CTC：該方法只需要抽取5-10mL血液，通過富集捕獲外周血中痕量的CTC，監測CTC類型和數量變化的趨勢，以實時監測腫瘤動態、評估治療效果，並基於NGS技術進行CTC單細胞測序，進而指導腫瘤個體化治療。目前CTC的富集捕獲技術主要包括兩大類：一類是正向選擇，即依賴標記技術的特異性吸附法，如基於抗原抗體的免疫吸附、免疫磁珠等方法；另一類是負向選擇，即不依賴標記技術的物理學方法，如過濾、離心等，或者對兩種方法的結合以提高捕獲效率。2004年強生子公司Veridex開發的CellSearch CTC檢測技術獲得FDA的認證，2007年ASCO就將CTC納入了腫瘤標誌物，2012年CFDA批准Veridex循環腫瘤細胞檢測；2013年CTC檢測納入美國醫保。但目前CTC研究進展尚未實現突破，除了乳腺癌預後評估，在療效評估方面的大型臨床試驗結果暫無陽性結果，通過NGS進行單細胞測序進行用藥指導的方法更是處於研究早期階段，主要原因是CTC在血液中的數量稀少（一般患者10ml血中只有1-10個CTC），陽性率低（晚期腫瘤患者不到85%)，腫瘤患者個體間CTC數量差異較大。總體來看，CTC的臨床應用有待於CTC捕獲技術和分析技術的雙重突破，前景很好，但進展相對較慢，實現難度較大。
外泌體：外泌體是細胞經過「內吞-融合-外排」等一系列調控過程而形成的細胞外微型小囊泡，其可以攜帶蛋白，運送RNA，在細胞間物質和信息轉導中起重要作用。研究表明外泌體可能通過調控免疫功能，促進腫瘤血管新生和腫瘤轉移，以及直接作用於腫瘤細胞等途徑，影響腫瘤的進展，因此可以用於癌症的早診、復發監測、抗藥性監測等分析。目前有關外泌體的研究，主要集中在外泌體顆粒的提取、純化和內容物分析上，其中，外泌體的粒徑表徵和濃度信息是極為重要的參數，因此與CTC類似，對納米級小囊泡實現高效的富集捕獲分析需要技術的突破以保證檢測的特異性和穩定性，該技術尚未在臨床成熟運用。
液態活檢國內外基本處於同一起跑線，國內有機會實現彎道超車
雖然液態活檢還處於研發的較早階段，技術尚未成熟，但從目前市場情況來看，國內外研究大致處於同一起跑線。
目前國外從事液態活檢的公司包括：Grail（Illumina近期花費1億美金成立的新公司）、Guardant Health（由 Illumina離職的高管成立的新公司，近期剛剛獲得1億美元的投資）、Personal Genome、Trovagene、Genomic Health、Janssen Diagnostics、Qiagen、RainDance和Biocept 等。
目前國內從事液態活檢的公司數量已達50家左右（估計大部分研究和業務集中在ctDNA領域），但擁有核心技術的公司屈指可數。其中，貝瑞和康的cSMART技術具有自主智慧財產權，但其ctDNA檢測技術也仍處於臨床試驗階段。華大基因此前也推出過ctDNA測序產品，但靈敏度較低，其他相對專注於該領域的代表公司包括廣州燃石生物、南京世和基因、江蘇為真、海普洛斯等。
總體來看，目前液態活檢領域均處於臨床試驗階段（其中也有收費項目），真正的市場競爭有望隨著技術的進步和臨床試驗的順利推進在未來幾年展開。
技術突破和政策引領有望打開國內腫瘤廣闊市場
一方面，隨著我們對腫瘤基因組認識的不斷加深，以及大量的靶向抗癌藥物進入臨床試驗，新興的CART細胞治療、PD1單抗免疫療法等初見曙光，預計未來腫瘤領域會出現更多、更有效的檢測和治療手段。由於腫瘤基因組測序會得到腫瘤細胞基因組中的絕大部分序列，所以利用NGS平臺也可以開展相應療法預後評估和療效預測等方面的工作，幫助臨床醫生為每一位患者挑選出最合適的治療方案。
另一方面，雖然當下並沒有相應的基於NGS的腫瘤檢測試劑盒產品獲得CFDA的批准，但在試點單位中開展類似於美國LDTs的模式介入臨床或者以科研合作的名義進行部分收費都反映了當前國內市場腫瘤檢測領域火熱的現狀。我國衛計委於2015年7月發布了《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》，成為腫瘤檢測領域規範化和標準化重要起點，也有望正式開啟國內腫瘤檢測領域的巨大市場。預計未來以基因測序引導的腫瘤風險管理（早篩、早診、預後）將形成萬億級別的腫瘤預防市場；協助醫生對患者進行精準診斷（個性化用藥、療效監控、耐藥監測）將形成百億級別的精確診斷市場；以標誌物驅動的新藥研發將形成千億級別的精準藥物開發市場。
基於NGS的腫瘤診療領域市場規模估算：
關於早期篩查：我國40歲以上中老齡群體約5.5億人，保守假設早期篩查滲透率在5%（樂觀20%），測序服務價格1萬元（一般單個位點幾百元不等，按照套餐價格平均1萬），預計腫瘤篩查市場2750億元，樂觀估計萬億以上。
關於個性化用藥：根據我國腫瘤發病率推算，目前我國腫瘤患者約為400萬人，最新數據顯示每年新發腫瘤病例約為400萬例，死亡病例約為280萬例。假設腫瘤患者人數每年增長10%，則到2020年我國腫瘤患者人數將達到650萬人。假設腫瘤個性化用藥檢測的滲透率達到30%或80%，基因檢測的價格平均為3000元每次，則該領域市場容量保守為60億元；樂觀估計在150億元左右。
需要指出的是，雖然腫瘤的早篩市場空間更大，但是從客戶接受程度和推廣進展來看，腫瘤早篩市場由於臨床明確的標準化的基因靶點資料庫尚未建立，且對普通健康人群的市場教育尚需時日；而針對腫瘤患者的個性化用藥市場由於存在一定的剛需，且患者對價格相對不敏感而更易實現突破，這也是當前腫瘤基因檢測領域在臨床開展較為廣泛的細分市場。
3、他山之石，可以攻玉——國外基因測序公司案例分析
我們前面分析了基因測序產業鏈不同層次的市場現狀和未來發展趨勢，接下來我們將結合國外市場尤其是美國較為成熟的基因測序商業模式，遴選出具有代表性的幾大公司做簡單介紹，以借鑑國外成熟的發展模式，為國內相關企業指明方向。
3.1測序產業上遊代表企業
Illumina：依託上遊優勢向中下遊整合，意圖打造測序整合平臺
測序龍頭業績估值雙升：公司成立於1998年，總部位於美國加州聖地牙哥，為全球科研機構、政府、製藥等客戶提供高通量的基因測序和晶片解決方案，是目前全球二代測序儀市場的絕對龍頭企業。公司2005年在納斯達克上市，其股價在2013-2015年上半年間最高實現4倍漲幅，估值最高飆到百倍以上，在此期間以NIPT為代表的二代測序技術在臨床應用端大放異彩，同時公司通過不斷向行業下遊併購拓展，實現了收入和利潤的飛速增長，2015年前三季度公司營收同比增長21%，淨利潤同比增長78%已超過14年全年水平。從NGS方面的布局來看，公司最早於2006年藉助收購Solexa進入NGS市場，憑藉測序平臺的技術優勢，逐步發展至今已經牢牢鎖定了基因測序上遊產業70%的份額，儘管已經感受到了擁有強大後盾的Life Tech公司的競爭壓力，但其在測序行業處於主導位置的局面還會持續較長時間。
積極布局基因測序行業中下遊：近年來隨著測序服務應用端不斷成熟，公司意圖通過併購向產業中下遊進軍，分享未來高附加值服務應用平臺的大蛋糕。12年收購了英國的遺傳變異測序服務公司的Blue Genome，初步向產業下遊布局；13年初併購Verinata Health，取得CLIA認證，進軍NIPT市場；14年7月，收購了專注於伴隨診斷及其他IVD的諮詢公司Myraqa。此外公司正在開發供FDA批准的腫瘤檢測panel試劑盒，計劃在向FDA提交基於HiSeq2500的Verifi無創產前檢測，以獲得體外診斷的許可。
Roche：意圖憑藉三四代測序彎道超越，瞄準腫瘤個性化
Roche雖然較早涉足了二代基因測序儀器市場，但是Roche 454由於自身通量及讀長上的相對劣勢，其市場逐步遭到競爭對手Illumina和Life的蠶食。失去了在二代測序市場與龍頭競爭高下的能力之後，Roche調整戰略布局，積極通過外延式併購進行兩方面的擴張：
布局下一代測序技術，完善數據分析系統：收購Genia Techologies、Stratos Genomics等，意圖研發新一代測序技術，同時收購Bina Technologies公司，為測序產品開發數據分析系統Bina-GMS。
發揮優勢，重點布局腫瘤個性化應用端：羅氏製藥研發能力卓越，尤其是腫瘤藥物方面處於全球領先地位。依託自身在腫瘤藥物研發的深厚實力，羅氏期望通過併購搶佔腫瘤診斷和個性化治療的下遊。收購Foundation Medicine、Signature、CAPP Medical，吸收腫瘤篩查和檢測技術。
通過「三四代測序儀器」的跨越+堅實「腫瘤藥物研發」支撐+「吸收篩查檢測技術」搶佔應用端三位一體的布局，公司希望將診斷（羅氏診斷）、器械、藥物貫穿一體形成有效的產業鏈整合。
3.2測序產業中遊代表企業
Sequenom (SQNM)：基因分型專家搶佔NIPT市場
Sequenom, Inc. 成立於1994年，總部位於加州聖地牙哥，其成熟的MassARRAY平臺是世界領先的基因分析工具，通過引物延伸或切割反應與靈敏、可靠的MALDI-TOF-MS（基質輔助雷射解吸電離飛行時間質譜）技術相結合，實現基因分型、DNA甲基化檢測等，已成為在通量不高情況下性價比最高的基因分型技術（一次運行可檢測384個樣本、40重反應、上百個位點，每個位點單位成本僅2-5元）。
目前，公司在NGS領域布局主要集中在女性健康和癌症監測的分子診斷服務。公司提供基於分子水平的實驗室研發產品包括無創產前診斷產品MaterniT21 PLUS LDT；HerediT CF LDT，一種篩查辨別囊性纖維化個體或者基因突變的檢測儀，在RhD陰性母親中，通過母親血液樣本檢測胎兒RhD表型，通過在循環系統的高純度的沒有細胞的微量DNA檢測胎兒染色體異常；同時提供來源於羊膜穿刺術或絨毛膜絨毛獲得的胎兒樣本檢測，脊髓性肌肉萎縮症以及X染色體症候群，以及AMD檢測，來預測患有乾性或者早期AMD進而在2年，5年，10年內發展成為視網膜溼性黃斑變性的風險。
Foundation Medicine (FMI)：腫瘤檢測龍頭
公司成立於2009年，總部位於麻省劍橋，提供多種分子信息產品，其分子信息平臺包括利用專利方法及算法來分析不同類型的腫瘤樣品，以及將信息應用到臨床護理中，同時提供關於腫瘤病人個體的基因組信息，使醫生能夠在臨床治療過程中能夠優化治療方案，也促使生物製藥公司開發出靶向腫瘤療法。
公司提供臨床使用的產品，比如應用於實體腫瘤的Foundation One，應用於血液系統腫瘤（比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及惡性毒瘤和兒童腫瘤）的Foundation One Heme，也提供Foundation CORE，一個發布科學及醫學最新進展，促進腫瘤社區之間的關係，以及開發新的臨床和科技產品的平臺。此外，公司和無錫藥明康德公司達成戰略合作關係，為進行臨床研究的生物製藥公司提供基因組分析，與F. Hoffmann-La Roche Ltd合作將為腫瘤病人的治療研發及商業化分子信息，以及基因組學分析產品。值得注意的是，史蒂夫•賈伯斯是首位接受公司腫瘤個性化檢測的知名人士，雖然10萬美元的花費並未挽救他的生命；此外，Roche於15年初前後共投資12億美元收購了公司56%的股權，雙方將在腫瘤的基因檢測領域建立起更加密切的合作。
Myriad Genetics (MYGN)
公司成立於1991年，總部位於猶他鹽湖城，是一個分子診斷公司，專注於研發預防性、個性化以及疾病預後的醫學檢驗，公司包含三個部門：研發、分子診斷以及藥學和臨床服務部門。
公司分子診斷檢測旨在分析基因、診斷疾病蛋白表達水平、評估個人在未來罹患腫瘤以及疾病復發的風險，決定對於特定藥物過敏反應的機率，以及病人疾病發生和復發的風險。公司提供各種分子診斷檢測，包括BRAC、BART基因分析，這兩者是遺傳性乳腺癌，卵巢癌的致病基因；COLARIS基因分析，這是遺傳性結直腸癌腫瘤的致病基因，為乳腺癌患者提供藥物測試；MELARIS基因分析，這是遺傳性黑色素瘤的致病基因。公司同時提供myPath 黑色素瘤患者黑色素瘤診斷、肺癌診斷、遺傳性癌症診斷、前列腺癌診斷、前列腺癌預後藥物測試，以及風溼性關節炎的個性化用藥檢測。此外，公司提供生物標誌物發現以及為製藥企業、生物技術公司、醫學研究機構提供包括生化分析檢測服務、免疫學檢測試劑盒，以及一個含有血液培養物的裝置，其能夠幫助製藥企業在人體實驗前辨別藥物毒性的藥物篩選及臨床服務。
值得注意的是，Mary-Claire King博士發現的BRCA1、BRCA2基因與乳腺癌密切相關，也成為Myriad公司壟斷銷售的獨門武器。雖然Myriad在2010年的人類基因專利之爭中輸掉了BRCA1和BRCA2 DNA序列測試專利權的官司，但由於Myriad已經在乳腺癌檢測行業壟斷多年，建立了龐大的臨床和遺傳資料庫，其競爭優勢已經非常突出。而隨後國際巨星安吉麗娜•朱莉切除雙側乳腺事件，再次使得Myriad Genetics重回聚光燈，因其採用的正是Myriad的乳腺癌檢測產品。
23&me：個人基因組測序先行者，數據積累價值逐步顯現
依託網際網路優勢，低成本提供測序服務：23andMe從2006年成立起，就儘可能地利用網際網路模式降低基因測序服務的價格以吸引更多用戶來完善他們的資料庫，幾乎以一種健康娛樂的方式切入了基因測序市場，產品定價僅為99美金，包含更多遺傳信息的產品價也才199美金。但長期來看，公司積累起來的越來越大的個人基因組資料庫正逐步成為其真正的價值所在。
利用基因庫轉向支持藥物研發：23andMe利用大數據分析技術來尋找特定的基因與不同疾病和表型之間的關聯，這些分析結果和原始數據都是眾多製藥公司所渴求的。2015年年初，23andMe就與Genentech就完成了一筆6000萬美元的交易，為Genentech 提供用戶的匿名基因數據來進行醫藥研發。隨後又與輝瑞合作，允許輝瑞訪問其研究平臺，以協助其進行基因組學研究和藥物開發。可見數據價值在23andMe身上體現的淋漓盡致。
4、博觀約取，厚積薄發¬——國內基因測序公司梳理
我們認為未來基因測序中遊服務商中優先獲得政策準入門票的測序龍頭會先發制人，迅速佔據並分割基因測序市場的大蛋糕，較快完成下遊渠道拓展，佔據應用市場端，並通過長期數據積累形成未來資料庫增值，最終建立起核心競爭優勢；同時還要注意到基因測序服務所伴生的數據分析解決方案提供商也將會受益行業發展，在未來的細分市場競爭中佔據一席之地。
華大基因：全球最大的基因測序平臺，IPO將引爆國內測序市場
當之無愧的國內測序領頭羊：華大基因前期承接了國際人類基因組1%項目，使得我國在全球基因服務行業格局中佔有了舉足輕重的地位。前文已經提及，華大基因保有現行最多的基因測序儀器，而且經過十幾年的發展，華大基因足跡遍布全球，以躍然成為全球最大基因組學數據生產中心。
戰果纍纍，多組學布局打造生物產業航母：自成立以來，公司先後完成了國際人類基因組計劃中國部分（1%，承擔其中絕大部分工作）、國際人類基因組單倍型圖計劃（10%）、第一個亞洲人基因組圖譜（「炎黃一號」）、水稻基因組計劃、大熊貓基因組計劃等多項具有國際先進水平的基因組研究工作，彰顯了世界領先的測序能力和生物信息分析能力，也奠定了中國在基因組學研究領域中的國際領先地位。此外，華大基因建立了測序、質譜、基因工程、信息計算等技術平臺，根據研究需要建立了人類健康、動植物、微生物、海洋生物等研究平臺，並作為核心單位參與國家基因庫的構建，進一步促進基因組學研究成果向醫療健康、環境應用、生物育種等方面的轉化。
IPO開啟有望引爆國內測序市場：15年底公司A股招股書的披露在業內掀起一番波瀾， 在華大家底曝光之餘，我們也可以管中窺豹從中了解到國內基因測序行業的真實情況和相關進展。通過招股書我們得到的最直觀的兩個感受是國內測序行業依舊火爆，但賺錢效應仍不明顯。一方面，隨著外部投資者的爭相介入，華大基因的市值快速擴張，2015年在一級市場的估值就已達到191億元；另一方面，公司2012-2015H1銷售收入分別為7.9億、10.5億、11.3億、5.65億元；歸屬於母公司的淨利潤分別為8200萬、1.36億、2800萬、7600萬元。2014年公司業績出現較大幅度下滑，一是由於國家政策層面短暫叫停過基因測序服務，另外則是由於競爭加劇導致毛利率下降，市場份額受擠壓以及上遊供應商Illumina抬高試劑價格導致成本上升等不利因素所致。華大業績與估值的極度不匹配也折射出國內測序行業的發展之路充滿荊棘與坎坷，但廣闊的發展前景和政策監管的逐步完善將引領行業不斷向前推進。
產業橫向布局完善：公司業務板塊主要由生育健康類服務、基礎科研類服務、複雜疾病類服務和藥物研發類服務構成，2015H1各項業務收入佔比分別為43%、32%、22%、4%，毛利佔比分別為48%、37%、14%、2%。自2010年無創產前診斷NIPT業務推向市場以來，公司的生育健康類服務已經發展成為公司當前盈利的主要來源，2015H1公司已經開展了32.7萬例臨床樣本的檢測，接近2013年全年的業務量。總體而言，目前華大在市場關注度高的臨床應用端橫向布局完善，涵蓋當下基因測序領域技術較為成熟的生育健康類如NIPT、新生兒遺傳病基因檢測等；腫瘤檢測類如腫瘤易感基因檢測、靶向藥物治療個體化用藥基因檢測、基於ctDNA的液態活檢等；以及其他血液病類和病原微生物檢測。
逐步向上遊拓展，意圖整合全產業鏈：隨著2012年公司併購美國基因測序公司CG，以及2014年BGISEQ-100（基於Life Tech的Ion Proton測序平臺）和BGISEQ-1000（基於CG的測序平臺）基因測序產品率先獲批上市，公司的業務觸角延伸到了產業鏈上遊的基因測序儀器和試劑領域，尤其在今年最新推出BGISEQ-500引起市場強烈關注之後，華大在產業鏈縱向的探索和拓展非常值得關注和期待。此外，公司還跟榮之聯合作，為自己搭建IT平臺和算法起到至關重要的作用。
從募集資金用途看華大如何將優勢轉化為勝勢：華大此次IPO預計募集資金總額17.3億元，主要用於雲服務生態系統建設項目、醫學檢驗解決方案平臺升級項目、精準醫學服務平臺升級項目、基因組學研究中心建設項目和信息系統升級建設項目。眾所周知，華大基因的核心競爭力和優勢主要體現在全球最大的測序規模、強大的基礎科研能力、專業的生物信息學數據分析能力和豐富的樣本資料庫資源。從此次募集資金用途來看，華大在短期意在將多年積累的優勢進行加強和提升，比如雲平臺的建設旨在加強標準化的數據分析和交付能力，醫學檢驗平臺升級主要是提升三個臨檢中心規模和打造醫學檢驗整體解決方案，精準醫學平臺升級主要是擴大數據中心規模，基因組學研究中心建設是加強公司研發能力，此外還有信息系統升級。總體來看，隨著行業的快速發展，華大有望在大數據積累（樣本資源和基因組資料庫）、臨檢跨組學服務（基因組學、蛋白質組學、代謝組學）、切入研發新領域（如ctDNA、腫瘤免疫治療等）、渠道和終端積累等方面持續體現出其獨有的價值和積澱，從而進一步夯實其在基因測序行業的領先地位。
新開源：轉型精準醫療，三駕馬車並駕齊驅
公司於2014年底通過非公開發行股份收購了呵爾醫療、三濟生物、晶能生物三家公司，轉型介入腫瘤早診、個體化醫療及NGS領域。
1）、呵爾醫療：腫瘤早期診斷企業，產品渠道俱佳
呵爾醫療核心產品為SPICM-DNA型全自動細胞腫瘤篩查分析系統，該產品採用細胞 DNA 倍體定量分析技術，根據DNA含量的異常變化判斷是否有癌前病變的可能。目前醫院常用的檢測宮頸癌的技術是細胞形態學篩查技術（TCT），DNA倍體技術相比目前的細胞形態學檢測，優勢有兩方面：（1）大幅度提高了檢測的敏感性（超過99%），降低了漏診的可能性（傳統細胞形態學漏檢率約40%）；（2）大幅提高病理醫生的工作效率，降低勞動強度。公司的DNA倍體技術將與TCT技術綁定推廣，市場教育較為成熟。從行業空間看，適齡婦女4.5億，市場容量1.5億/年，目前國內宮頸癌篩查採取細胞形態學的人次約4000萬（每年30%增長），行業市場教育相對成熟，空間較大。公司技術團隊是中國登月計劃「嫦娥三號」巡視器紅外光譜儀分系統和國家「十五」攻關項目光譜成像分析儀的研製者，擁有自主專利；銷售隊伍較強，激勵較為充分。目前行業競爭者包括麥克奧迪醫療、蘭丁，公司具備競爭優勢。公司14年完成37萬例檢測，15年預計能實現月檢測8萬例的水平，14年底公司累計進入100家醫院（潛能未全部發揮），未來三年預計能新增幾百家醫院，我們預計呵爾醫療有望實現高速增長。除宮頸癌外，DNA倍體技術也可以運用於其他領域，公司在探索向其他領域拓展。
2）、三濟生物：個體化用藥診斷領航者，向分子診斷全面進軍
三濟生物核心業務是基因檢測試劑研發生產銷售、個體化合理用藥整體解決方案與細胞遺傳學檢測服務，服務項目有60多種，國內最多。公司研發實力雄厚，擁有一批藥物基因組學、分子生物學、臨床醫學、臨床檢驗醫學、遺傳學等多學科研發人才，更與中國藥物基因組學奠基人周宏灝院士及其團隊合作，公司未來產品研發預計能繼續領先。公司檢測的項目包括心血管、麻醉藥、靶向的腫瘤藥等，如華法林、氯吡格雷等臨床常用藥均在開展項目。公司的營銷模式是直接或通過經銷商與醫院合作建立個體化分子診斷聯合實驗室，14年底公司已經合作30家醫院，公司有獨立第三方檢測資質，在長沙有一家獨立第三方實驗室，未來還會增加獨立第三方實驗室的建設。公司通過個性化用藥檢測為突破口與醫院合建科室或者自身建立第三方實驗室後，未來將具備巨大的平臺價值和數據價值。平臺價值在於公司可以在實驗室上添加其他分子診斷產品，數據價值在於公司通過基因測序能掌握用戶的基因信息，與醫院系統對接能掌握用戶的電子病歷信息，未來可以基於表型和基因型的基礎數據做更多價值挖掘，有強大的數據收集平臺。
3）、晶能生物：二代測序新貴，向臨床應用進軍
晶能生物以科研服務起家，未來將向臨床方向轉型。公司在研基因測序臨床應用重磅品種，背後有院士級科學家團隊參與產品研發，目前公司也在積極申請第三方醫療資質和基因測序試點資質，在未來將借用醫院的資質，開展遺傳病方面的臨床應用，橫向拓展公司業務，創造新的業績增長點。公司主要使用Illumina Hiseq2500測序儀，通量較原有大幅提高。與競爭對手相比，晶能生物產品平臺比較完善，銷售上也具備一定優勢。
榮之聯：數據中心一體化解決方案提供商
作為數據中心一體化解決方案提供商，公司主要為客戶提供系統集成、系統產品銷售和技術服務。公司下遊客戶眾多，涉及生物醫藥領域的企業包括華大基因、上海醫藥、克拉瑪依中心醫院。
與華大基因成功合作：公司一直在為國內生物領域內的領軍科研機構華大基因建設深圳生物超算中心及香港超算中心。2010 年12 月公司與華大基因籤署了預計總投資額為4.5 億元的框架合作協議，通過為華大基因建設超算中心，公司積累了生物信息行業數據中心建設及服務經驗，奠定了在生物信息行業的領先地位。與華大基因的成功合作給予市場良好的示範效應，為公司吸引了北京市農林科學院、華南理工大學等一系列對生物計算有較大需求的客戶。
生物信息行業典型示範：在第二部分對於行業中遊的分析中，我們強調了行業發展未來可能有更多專業化的數據分析解決方案提供商參與到其中，數據處理外包成為一個大趨勢，榮之聯與華大等公司的成功協助側面也印證了行業未來方向，基於基因大數據的衍生市場起步雖晚但是行業潛力無窮。
其他相關上市公司標的梳理:
達安基因（002030.SZ）：公司早期深耕於PCR檢測技術，是國內PCR技術應用領域龍頭。其參股子公司在建一代和三代的基因測序平臺，與Life Tech合作研發了針對腫瘤標誌物檢測的一代基因測序平臺的產品。2014年公司的21 三體、18 三體和13 三體檢測試劑盒（高通量基因測序法）已經獲批，公司委託控股子公司達瑞生物負責產品銷售渠道建設，同時，公司也被衛計委認定為NGS臨床應用試點單位，公司在產品和服務上都已擁有資質，未來將不斷擴大產品銷售和獨立實驗室建設，推動基因測序發展。
北陸藥業（300016.SZ）：參股的南京世和基因主營業務是基於高通量測序的腫瘤檢測及個體化治療，其不僅擁有高通量全景癌症基因檢測、視網膜母細胞瘤（RB）基因檢測、ctDNA無創全景癌症基因動態監測等服務產品，並擁有出色的生物信息系統分析及商務化能力。公司目前與全國100 餘家三甲醫院、腫瘤專科醫院及科研機構展開科研合作。我們估計2015年世和基因將實現收入3000萬左右，但仍未實現盈利，且自身尚未取得NGS臨床試點資格，但未來如相關檢測項目能夠在政策上有所突破，則其業務有望獲得爆發式增長，或將成為中國版的「Foundation Medicine」。
中源協和（600645.SH）：依託自身樣本優勢進軍測序產業。公司自身擁有30萬新生兒幹細胞存儲，樣本資源豐富；14年6月收購上海執誠生物，邁入診斷試劑領域；後投資籌建基因檢測相關技術研究公司，主要致力於建設新生兒耳聾基因篩查技術平臺、NIPT技術平臺、建立中國人群腫瘤及其他常見病易感基因資料庫等領域。
迪安診斷（300244.SZ）：公司主要提供醫學診斷服務外包為核心業務的醫學診斷服務整體解決方案（第三方診斷產品及服務），全資子公司杭州迪安醫學檢驗中心已經獲得NGS腫瘤試點資格；前期以2.32億元收購母嬰檢測龍頭博聖生物25%股權，進入基因及遺傳病檢測服務領域。
東富龍（300171.SZ）：子公司東富龍醫療增資上海伯豪生物9000萬元，成為伯豪生物第一大股東，其擁有生物樣品分析、微陣列晶片、新一代測序、生物標誌物、分子檢測和生物信息六大服務平臺，其中新一代測序服務數據日產出能力達100G。此外，上海伯豪醫學檢驗所是伯豪生物控參股公司，具有第三方醫學檢驗資質，服務內容涵蓋疾病預測、早期篩查、診斷、個體化醫療、療效評估、復發監控的全過程，已經形成了以PCR、測序、晶片和雜交四個技術平臺為核心的完備分子醫學檢測能力。
湯臣倍健（300146.SZ）：投資8760萬元入股上海凡迪，其擁有第三方獨立醫學檢驗資質，同時與獲得國家衛計委首批個體化醫學檢測試點及高通量測序臨床應用試點單位的中南大學湘雅醫學檢驗所達成戰略合作，目前主要業務是推廣NIPT、單基因遺傳病，以及個體化用藥等基因檢測服務。
澳洋科技（002172.SZ）：增資2000萬參股吉凱基因，切入基因檢測和診斷領域。吉凱基因具有RNAi技術、基因過表達技術、慢病毒包裝技術和基因編輯技術四大核心技術體系，形成了基因功能研究服務、疾病相關基因檢測服務、基因修飾細胞免疫治療等三大核心業務，公司的目標是成為腫瘤轉化醫學的產業化通道和國內領先的基因診療研發平臺。
廣生堂（300436.SZ）：出資2450萬元與北京博奧醫學檢驗所共同投資設立福建博奧醫學檢驗所，進入基因檢測領域，試圖通過建立基因檢測平臺，積累基因檢測及分析相關技術，進行肝病系列基因檢測晶片技術的研究與開發。
紫鑫藥業（002118.SZ）：探索自主測序儀器。公司於14年底定向增發募集20億加碼基因測序，與中科院北京基因所合作開發國產第一款具有自主智慧財產權的二代基因測序儀——BIGIS系列產品。
千山藥機（300216.SZ）：先後出資共計1億元收購宏灝基因，其擁有多種疾病的基因檢測晶片，其中高血壓檢測基因晶片最早獲批，是個體化醫療的高科技公司；後又投資7010萬元收購上海申友，涉足螢光定量PCR、傳統測序及高通量測序等技術平臺的體外診斷試劑研發、生產和銷售。
仟源藥業（300254.SZ）：出資1億元收購杭州恩氏基因80%股權，涉足嬰兒基因保存和孕環境檢測領域，其獨有的常溫固態基因保存技術，為未來基因檢測和基因解讀提供了有利條件。
5、風險提示
行業監管政策風險；下遊應用場景拓展不達預期；中遊服務提供商競爭加劇；上遊技術突破引發行業洗牌。
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