基因編輯裡程碑!首個 CRISPR 療法患者體內給藥完成

2020-12-03 雷鋒網

在體內直接使用 CRISPR-Cas9 是一個重大飛躍，但也面臨著很多技術挑戰與安全隱患。

當地時間 2020 年 3 月 4 日，跨國製藥公司 Allergan（艾爾建）和全球領先的基因組編輯公司 Editas Medicine 聯合宣布，CRISPR 療法 AGN-151587（EDIT-101）治療萊伯氏先天性黑蒙症 10 型（Leber congenital amaurosis 10，LCA 10）的 I/II 期臨床試驗已完成首例患者給藥。3 月 5 日，《自然》雜誌（Nature）也在官網刊登了這則新聞。

雷鋒網了解到，這一實驗名為 BRILLIANCE，由美國俄勒岡健康與科學大學遺傳性視網膜疾病專家馬克·彭勒斯與 Editas Medicine 等公司合作開展，旨在利用該技術刪除引發 LCA10 的 CEP290 基因中的一個突變。

由 CEP290 基因突變引起的單基因疾病

據悉，LCA 10 是一種比較罕見的常染色體遺傳性視網膜病變，發病率在萬分之三左右。該疾病常在人的幼年期發病，出生時或出生後一年內雙眼視錐細胞功能完全喪失，導致嬰幼兒先天性失明。

同時，LCA 10 由 CEP290 基因突變引起，而最常見的 LCA10 突變位點是該突變基因中的 IVS26，位於內含子 26 內的腺嘌呤至鳥嘌呤點突變，這一突變會產生新的剪接供體位點，導致轉錄提前終止。

實際上，目前科學家已經發現有多個基因突變導致的不同類型 LCA，而對於不同類型的 LCA，治療方法自然也不同。

2017 年 12 月 10 日，美國食品藥品監督管理局批准了美國生物技術公司 Spark 的 AAV（腺相關病毒）基因療法，即通過 AAV 將正確的 RPE65 基因遞送到視網膜細胞，從而治療 LCA 2。該療法是美國食品藥品監督管理局批准的首個基因療法。

不過，傳統的基因療法（利用病毒，將突變基因的健康版本插入受影響的細胞中）明顯不適用於 LCA 10 的治療——引起 LCA10 的突變基因 CEP290 編碼序列長 7.5kb，遠超 AAV 的包裝能力極限 4.7kb。正如賓夕法尼亞大學研究視網膜疾病的 Artur Cideciyan 所說：

CEP290 太大，無法將整個基因植入病毒基因組。

用基因編輯技術移除導致 LCA10 的基因突變

實際上，Editas Medicine 公司由美國麻省理工學院終身教授、基因編輯大神張鋒博士創建，張鋒博士曾因發展、應用基因修飾技術 CRISPR-Cas9 率先獲得了美國專利，並被視為諾貝爾獎的熱門人選之一。

面對 LCA 10 這一難以攻克的疾病類型，Editas Medicine 公司推出了 CRISPR 基因編輯療法：

2018 年 12 月 1 日，美國食品藥品監督管理局接受了 Editas Medicine 遞交的新藥研究（Investigational new drug, IND）申請，允許其開展利用 CRISPR 手段治療 LCA10 的臨床試驗；2019 年 1 月 23 日，Editas Medicine 在頂級醫學期刊 Nature Medicine 上發表了研究成果：使用編號為 EDIT-101 的 CRISPR/Cas9 基因療法，去除由 CEP290 基因中的 IVS26 突變產生的異常剪接供體，從而恢復正常的 CEP290 基因表達，成功恢復患者視力；2019 年 7 月 25 日，Editas Medicine 和 Allergan 共同宣布，正式啟動 CRISPR 療法 AGN-151587 (EDIT-101) 的 I/II 期臨床試驗，並招募 18 名 LCA10 患者，驗證該療法的安全性、耐受性及療效；2020 年 3 月 4 日，Editas Medicine 和 Allergan 共同宣布，該臨床試驗完成了首例患者體內給藥，AGN-151587 也是全球首款在患者體內給藥的 CRISPR 基因編輯療法。

具體來講，上述基因療法原理如下：

使用 AAV5 載體通過視網膜下注射，將 saCas9 和 CEP290 特異性 gRNA 遞送至感光細胞，通過雙 gRNA 分別靶向突變內含子區域的上下遊，將突變內含子區域整體刪除或倒位，從而恢復 CEP290 基因的正常表達。

此外雷鋒網也了解到，18 名入組患者包括成年患者和 3-17 歲的患者，患者的一隻眼睛將接受一劑 AGN-151587 的視網膜下注射，入組患者或被分為 5 個隊列，接受 3 種不同劑量用藥。

對此，Editas Medicine 公司總裁兼 CEO Cynthia Collins 也表示：

BRILLIANCE 項目臨床試驗中的首例患者給藥，是實現 CRISPR 藥物治療毀滅性疾病潛力的重要裡程碑。

基因編輯並非第一次應用於人體

實際上，基因是生物的遺傳密碼。而當基因出現缺陷的時候，基因編輯技術便應運而生。

所謂基因編輯技術，即我們通常所說的 CRISPR 技術，可以理解將基因組中的錯誤位點基因進行「修改」，使人體細胞恢復正常機能。有人形象地將其稱為「基因魔剪」，認為基因編輯就是用附帶了「導航儀」的基因剪刀對基因進行修飾。

據《自然》雜誌刊登的文章稱，此次並不是第一次在人體中嘗試基因編輯。

此前，美國加州生物製藥公司 Sangamo Therapeutics 針對一種名為 Hunter's syndrome 的代謝疾病使用了鋅指核酸酶（zinc-finger nucleases）基因編輯療法，並進行臨床試驗。

雷鋒網注意到，基因編輯技術已在疾病防治、農業、養殖業、能源等方面廣泛應用，其意義不容小覷。

然而，這項技術卻也被認為是一種「被禁止的科技」。

2016 年 8 月 Pew Research Center survey 的一項調查就顯示，對於基因編輯等一系列能對人類進展產生重大改變的生物技術，美國民眾的態度並不如想像的樂觀。同時也有不少倫理學家認為基因編輯會帶來難以預期的影響（比如未來可能會出現類似「超人」一樣的物種），可能會加劇社會不公平。

2018 年 11 月 26 日，第二屆國際人類基因組編輯峰會召開前一天，南方科技大學生物系副教授賀建奎宣布，一對基因編輯嬰兒已於 2018 年 11 月健康誕生。

這自然是「世界首例」、是歷史性突破，不過也掀起了關於科學研究倫理的滔天巨浪，多所著名大學和研究機構的 100 多名科學家更是發表聯合聲明，表示堅決反對與譴責。最終，賀建奎等人因逾越科研和醫學倫理道德底線，被依法追究刑事責任。

因此，對於此次的體內 CRISPR 基因編輯臨床試驗第一例患者給藥，專家也難免表現出擔憂，正如加州大學伯克利分校研究基因組編輯的 Fyodor Urnov 所表示：

就目前而言，CRISPR-Cas9 直接應用於人體，與在培養皿中處理細胞相比，是一個重大的飛躍，但這更像是太空飛行，而不是常規的飛機旅行。它面臨的更多是技術限制和人們對安全的擔憂。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00655-8

https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/allergan-and-editas-medicine-announce-dosing-first-patient

https://www.editasmedicine.com/wp-content/uploads/2018/10/16.pdf

http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e2e3189596e1

https://mp.weixin.qq.com/s/N-z6YkNhrVAN5PpW8jmHcw

基因是生物的遺傳密碼，

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