作者：鄒飛，劉波，綿陽市第三人民醫院；孔維敏，鹽城市第一人民醫院
神經系統副腫瘤症候群（paraneoplastic neurological syndromes,PNS）是指由腫瘤引發的「遠隔」神經系統損害的症候群。而副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD）是累及中樞神經危害最大也最易鑑別的PNS。PCD與自身免疫關係密切，目前累計報導有近30種不同的自身抗體與PCD有關，包括抗Yo抗體，抗Tr抗體、抗Hu抗體和抗Ma抗體等。而其中抗Yo抗體（抗浦肯野細胞胞漿抗體1，PCA-1）陽性的病例佔了所有病例近50%。
目前對PCD的亞型分類尚有爭議，根據臨床表現和免疫學分類將之分為「單純型」PCD和「複合型」PCD，其中單純型PCD根據免疫學特徵可分為：抗Yo抗體陽性的PCD、非抗Yo抗體陽性的PCD、無抗體的PCD。其中抗Yo抗體陽性的PCD（paraneoplastic cerebellar degeneration of anti-Yoantibody）是指患者的血清中可以檢測出抗Yo抗體的PCD，是PCD的主要亞型。由於PCD在臨床上罕見，目前關於PCD的大多數臨床文獻仍然是病例報告，因此本文的目的是總結抗Yo抗體陽性的PCD的發病機制，臨床表現，治療方案的選擇及預後等。
1.抗Yo抗體的發現及其與腫瘤的關聯
上個世紀70年代，TROTTER等第一次在PCD患者血清中檢測出能與小腦Purkinje細胞起交叉反應的抗體。後來證實此類抗體中有一種僅與小腦Purkinje細胞起反應，於是將這種特異性結合Purkinje細胞的抗體命名為抗Yo抗體。目前發現超過90%的小腦共濟失調且合併抗Yo抗體陽性患者最終被檢測出腫瘤，其絕大多數是乳腺癌和卵巢癌，偶有肺癌、霍奇金病等。而腫瘤患者並發抗Yo抗體陽性的PCD非常罕見。MONSTAD等的一項回顧調查發現其557例卵巢癌患者和253例乳腺癌患者中抗Yo抗體的陽性率分別為2.3%和1.6%，而抗-Yo抗體陽性患者中僅有12%的患者並發PCD。
2.抗Yo抗體陽性的PCD的臨床表現
抗Yo抗體陽性的PCD通常表現為亞急性小腦變性的症狀，主要臨床表現是軀幹和四肢的小腦性共濟失調，持續數周到數月不等。如出現構音障礙、眼球震顫、復視等提示腦幹受累，沒有任何幹預措施的情況下，症狀在6個月內達到高峰患者常伴有認知功能障礙，尤其是記憶力減退，但隨之而來的構音障礙使得很難對認知損害確診。
在抗Yo抗體陽性的PCD早期，顱腦的磁共振成像多無異常。18F-FDGPET-CT可以顯示小腦的平均代謝率減低。但是，也有個案報導抗Yo抗體陽性的PCD早期小腦半球的MRI信號廣泛異常。
3.診斷
目前學界的共識是把PCD歸入「經典」的副腫瘤性症候群，其診斷一般是基於歐洲神經系統副腫瘤症候群協會（Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork）2004年提出了新的PNS診斷標準，如果滿足下列條件之一要考慮PCD的可能：①有典型的亞急性小腦變性症狀（小腦症狀持續時間在12周以內，除老年性生理性小腦萎縮外，無小腦萎縮的MRI表現，排除小腦出血、梗死及轉移瘤等），在其後5年內發生腫瘤；②腫瘤患者出現典型亞急性小腦變性症狀（排除小腦出血、梗死及轉移瘤等）；③有典型或非典型的亞急性小腦變性症狀（排除小腦出血、梗死及轉移瘤等），血清伴有特徵性的腫瘤神經抗體（抗Yo、抗Hu、CV2、Ri、Ma2等）。
在確診PCD的基礎上，在患者血清或腦脊液中檢測出異常滴度的抗Yo抗體，即可診斷為抗Yo抗體陽性的PCD。一般情況下，抗Yo抗體陽性的PCD的診斷早於腫瘤的診斷，極少數病例，在確診腫瘤5年後出現抗Yo抗體陽性的PCD。
4.抗Yo抗體陽性的PCD病理改變及浦肯野細胞的死亡機制
抗Yo抗體陽性的PCD早期的病理改變表現為血管周圍淋巴細胞浸潤，小膠質細胞激活與小腦浦肯野細胞層CD8+淋巴細胞的浸潤。隨著疾病的進展，PCD的病理表現主要為非炎症性的浦肯野細胞大量、快速丟失。抗Yo抗體陽性的PCD的浦肯野細胞死亡的確切機制尚不清楚，可能與CD8+T細胞的激活有關。疾病早期階段患者腦脊液中高滴度抗體的存在及屍檢顯示浦肯野細胞選擇性的死亡表明二者之間可能有某種關聯。最近的重大發現是抗Yo抗體和細胞內抗原結合後可以引起大鼠小腦切片的浦肯野細胞死亡，這其中並不涉及如單核細胞、其他抗體等因素。採用小腦退變相關蛋白2作為靶抗原吸附抗體後，可以阻止浦肯野細胞的死亡,在大量浦肯野細胞死亡之前，沒有發現巨噬細胞和單核細胞浸潤，這可能表明浦肯野細胞的死亡不是由腦的單核細胞引發的。這些發現可能表明小腦退變相關蛋白2是維持浦肯野細胞存活的重要因子。
另一項研究發現由抗Yo抗體引發的鈣穩態調節異常可能是引起浦肯野細胞死亡的初發機制。當來自人和兔血清的抗Yo抗體進入大鼠的小腦切片，鈣結合蛋白D28K及P/Q型鈣離子通道調節蛋白出現下調，同時浦肯野細胞的樹突出現萎縮,可能是抗-Yo抗體和其靶抗原結合引發了細胞內鈣信號系統的中斷,浦肯野細胞在由於內化了抗Yo抗體而中斷了鈣信號傳導而導致被細胞毒性T細胞和小神經膠質細胞清除。鈣依賴的激酶PKCγ，電壓門控的鈣通道Cav2.1，鈣依賴的蛋白酶均被上調導致細胞內的鈣水平升高，這可能是觸發細胞的死亡的機制。
5.抗Yo抗體致自身免疫反應機制、抗體檢測技術、抗體分型、抗體滴度與病程進展相關性研究進展
5.1抗Yo抗體導致自身免疫反應的觸發機制
GEBAUER-C採用免疫印跡法發現兩條來自浦肯野細胞裂解物的蛋白帶可與抗體反應，其中主要的蛋白抗原分子量是62kDa，次要的蛋白抗原分子量是34kDa。其中62kDa的蛋白，即小腦退變相關蛋白2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2），它是小腦變性蛋白的一個亞型，也是在小腦中高度表達的蛋白質。而34kDa的蛋白抗原在小腦中含量很低。
CDR2在細胞生長和分化中發揮了多重作用,雖然CDR2的mRNA可以在幾乎所有的神經細胞中找到，但其表達僅限於小腦浦肯野細胞，部分腦幹區域和精原細胞。而在對卵巢和乳腺惡性腫瘤的研究中發現其存在CDR2的過度表達而致免疫耐受被打破的現象，因此，目前一般認為腫瘤導致的CDR2過度表達是導致患者自身免疫反應的觸發機制。
5.2抗體檢測技術Greenlee和Brashear
在1983年首次報導在PCD患者的血清中檢測出高滴度的抗Yo抗體。抗體的檢測方法在接下來的幾十年一直在改進，SAKAI等在1990年以及FATHALLAH-SHAYKH等在1991克隆了該抗體的靶抗原，為進一步改進抗體檢測手段提供了支持。如今，生物素擴增標記、酶聯免疫吸附實驗和蛋白印跡技術已經成為最重要的抗體檢測技術。
5.3抗Yo抗體分型
目前的病例報告最常見的亞型是IgG1型，但在在罕見的病例中，抗體也可能是IgG2、IgG3、IgM或IgA。
5.4抗體滴度與病程進展的相關性
PETERSON等在對22名患者應用了血漿置換療法後，監測患者的抗體滴度，其中至少6例患者的血清抗體出現了平穩下降，但其臨床症狀並沒有改善，因此認為血清和腦脊液IgG滴度和PCD進程沒有相關性。但也有學者認為為評價治療效果而監測抗體滴度的必要性尚需進一步研究。
6.抗Yo抗體陽性的PCD腦脊液改變
PSIMARAS等報導無論自身抗體有何差異，腦脊液（CSF）異常可見於93%的副腫瘤症候群患者。PSIMARAS等使用PNS歐洲資料庫，回顧了2000年至2007之間的PNS患者腦脊液檢查結果，其中53例抗Yo抗體陽性的PCD中有51例出現腦脊液異常，包括腦脊液細胞輕微增多，蛋白量增多和（或）出現寡克隆帶；白細胞計數的中位數是4/mm3（四分位間距為1~22）；腦脊液細胞增多更常見於PCD症狀開始後，此時白細胞計數的中位數是5/mm3，而在症狀持續3個月後，這一值可以低至2/mm3；患者腦脊液的蛋白量（mg/dL）的中位數可高達54（正常值是15~45），在症狀持續3個月前其值可高達73，而3個月後可降至59。
另外值得一提的是PCD患者CSF細胞計數和蛋白量是個動態變化的過程，並不是總是高於正常值，PSIMARAS等調查的病例中有12%在神經症狀初發時有腦脊液白細胞計數和蛋白升高的現象，但在神經系統症狀出現3個月後，腦脊液又恢復正常。
7.治療及預後
7.1治療措施研究進展
由於PCD病例罕見，難以設計隨機對照試驗，因此目前報導的對PCD的治療措施也缺乏循證醫學證據。而PCD一般在症狀開始後6個月就趨於穩定，因此也很難判斷此前的治療是否有效。美國醫療保健研究與質量局（Agency for Healthcare Research and Quality）的建議是儘早開始對原發腫瘤的治療，這樣可以最大程度上使得PCD症狀穩定。目前，圍繞對抗Yo抗體陽性的PCD的研究尚未發現前景樂觀且一致的治療方法。3份病例最多的治療抗Yo抗體陽性的PCD的病例報告中主要給予了皮質類固醇激素、血漿置換、輸注免疫球蛋白（IVIG）等免疫療法，但療效通常不顯著。
VERNINO等對4名未發現腫瘤的抗Yo抗體陽性的PCD患者採用血漿置換和環磷醯胺療法後，有2例患者症狀加重，其中1例最終發展為腫瘤。有報導認為血漿置換療效不佳的原因是腫瘤的存在使得沒法完全清除抗原，導致自身抗體可以持續產生。免疫抑制治療目前尚有爭議，有報導認為在症狀開始之處給予免疫抑制治療可明顯控制病情的發展。但也有部分病例報告認為無證據表明早期的免疫抑制治療有效。
導致這種矛盾的結論的原因可能是：早期確診的患者中，以病情重者為主，因而對此類患者早期使用免疫抑制治療療效不佳，而那些早期症狀輕的患者，對早期免疫治療的反應更好。IVIG可以輔助治療患者的原發腫瘤，PHUPHANICH等報導IVIG使得3例患者的腫瘤得到了控制，這可能與IVIG抑制基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達有關。
7.2預後
抗Yo抗體陽性的PCD的殘疾進展導致<10%的患者可以長期無輔助地步行，大多數病人最終會臥床不起。PETERSON等報告55例患者中4年內死亡19例。而ROJAS等報告34例患者中8年內死亡18例。然而，這些研究因其腫瘤類型各異，因而得出的致死的比例也各異。另外，有研究顯示乳腺癌並發抗Yo抗體陽性的PCD的預後較卵巢癌更好。儘早開始治療對改善疾病的預後很重要，WIDDESS-WALSH等回顧了15例採用IVIG的抗Yo抗體陽性的PCD，發現在症狀出現1個月內開始治療預後最好。
8.總結
抗Yo抗體陽性的PCD目前仍然是臨床罕見，且療效和預後尤其差的症候群。由於存在免疫因素導致的細胞和體液反應，在治療措施發揮效應前便發生的浦肯野細胞迅速死亡，可能是療效不佳的主要機制。探索清楚小腦浦肯野細胞死亡的詳細機制不僅是我們更深入理解該症候群的關鍵，也是開發更佳治療方法的必由之路。免疫治療雖有爭議，但一般認為其對中止和逆轉神經功能喪失有重要的價值。更多的臨床治療措施目前均還處於試驗性治療階段，開展多中心隨機對照試驗的研究有助於更好地理解和治療抗Yo抗體陽性PCD，促進該症候群療效的改善。
來源：鄒飛,孔維敏,劉波.抗Yo抗體陽性的副腫瘤性小腦變性研究進展[J].中國神經精神疾病雜誌,2018,44(01):58-61.
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