療效驚人!耐藥突變Met14迎來全球首個靶向藥!

身患腫瘤對每一個患者，甚至每一個家庭都是一種噩耗。特別的，如果不幸患上的還是缺乏有效治療藥物的那一類，就更讓人感到無助和絕望了。

非小細胞肺癌（NSCLC）約佔肺癌的85％，是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近些年來，患上非小細胞肺癌變得不那麼絕望，隨著免疫治療和靶向治療的興起，不少患者靠吃著一代一代的靶向藥活過5年門檻，甚至10年、20年。

但前提是，這些患者存在常見的驅動基因突變，比如EGFR、ALK等。然而除了常見的突變，還有不少罕見突變，如EGFR 20突變、RET、ROS1、HER2、Met外顯子14突變等。我們今天的主角，Met外顯子14突變，就是一種曾經讓人絕望的罕見突變，發生率3%~4%，始終缺乏針對性的靶向藥。

這一狀況終於在最近迎來突破。

3月25日，默克宣布日本厚生勞動省批准其Tepmetko (Tepotinib) 上市，用於治療不可切除、Met外顯子14跳躍突變的晚期或復發性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。這是全球首個獲批上市的口服Met抑制劑。

要知道，在Tepotinib之前，全球只有克唑替尼和卡博替尼這兩款Met相關藥物獲批上市，但它們都屬於多靶點抑制劑，並不僅僅是抑制Met。

Tepotinib的獲批，對於Met罕見突變患者來說，無疑是最後的救命稻草！

Met基因突變：腫瘤藥物耐藥的關鍵

間質表皮轉化因子 (c-Met)是受體酪氨酸激酶的一種，其配體為肝細胞生長因子（HGF）。肝細胞生長因子(HGF)與c-Met結合可激化下遊信號通路，包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等，進而促進腫瘤細胞增殖、生長、遷移、血管生成。

當Met基因出現異常，就會持續激活相關信號通路，使癌細胞不斷增殖和轉移。同時，c-Met下遊通路的激活也會造成EGFR抑制劑原發和獲得性耐藥。而Met基因異常的形式多種多樣，主要包括突變、擴增、重排和過表達。

近年來在肺癌異常驅動基因中最受關注的是Met外顯子14突變(Met ex14 alterations)。

Met外顯子14突變多發生於非小細胞肺癌，其中在肺腺癌中發生率約為3％，在肺鱗癌中的發生率略高於2％，在化療耐藥的肺肉瘤癌中則高達32%；此外，Met外顯子14突變的NSCLC中有15~21％的患者同時具有Met擴增。

研究發現，c-Met基因突變正是在許多腫瘤藥物耐藥的關鍵所在。

Met外顯子14突變和不良預後相關。c-Met外顯子14位於蛋白近膜區域，與c-Met內吞和降解密切相關。如果缺失了外顯子14片段，c-Met的內吞和降解功能就會受到嚴重損失，進而使信號通路持續激活，促進腫瘤細胞增殖、生長、遷移、血管生成。

Met突變靶向藥物，寥寥可數！

近年來，隨著Met靶向藥物研究的不斷深入，Tepotinib、Capmatinib和Savolitinib是研究數據相對較多的3個藥物。而今，Tepotinib已在日本獲批上市，這是全球首個獲批上市的口服Met抑制劑。

Tepotinib（Tepmetko）

Tepotinib是一種口服的高選擇性Met抑制劑，可抑制Met突變引起的Met受體信號轉導，包括Met外顯子14跳躍突變、Met擴增或Met蛋白過度表達。

此次獲批是基於一項單臂、II期VISION研究，該研究共納入99例（包括15例日本患者）經組織活檢或液體活檢確診的Met外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。

結果顯示，接受Tepotinib治療的患者客觀緩解率（ORR）為42.4%，中位應答持續時間（DOR）為12.4個月。

在安全性方面，Tepotinib耐受性良好，最常見的治療相關不良事件(TRAE)為周圍水腫(53.8%)、噁心(23.8%)和腹瀉(20.8%)。

但是，目前Tepotinib尚未在日本以外的其他國家獲批。在中國，該藥有4項臨床試驗正在進行，希望能得出優異的數據。

Capmatinib（卡馬替尼）

Capmatinib（INC280）是一種口服的高選擇性小分子Met抑制劑，由諾華研發。2020年2月11日，美國FDA已接受Capmatinib的新藥申請（NDA），並授予其突破性療法的優先審評資格，用於治療攜帶Met外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者。

該批准是基於一項Ⅱ期GEOMETRY mono-1研究，該研究共納入97例Met ex14跳躍突變NSCLC患者，給予Capmatinib 400mg Bid治療。

研究結果顯示，一線患者的ORR達67.9%，經治患者達40.6%；一線患者的中位DOR為11.14個月，經治患者達9.72個月。

現在Capmatinib已被FDA授予突破性療法的優先審評資格，預計很快將在美國上市。

Savolitinib（沃利替尼）

Savolitinib是一種口服、強效和高選擇性的Met抑制劑，由和記黃埔自主研發。

Met突變患者，如何選擇治療方案？

目前針對MET外顯子14突變患者，可供選擇的治療方案並不多。除了常規的放化療，亦可試用PD-1/PD-L1免疫治療。

▍Tepotinib當之無愧

如今Tepotinib已在日本正式獲批，用於治療不可切除、Met外顯子14跳躍突變的晚期或復發性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。雖然尚未在國內上市，但預計很快就會有新進展。

▍克唑替尼：多激酶抑制劑

克唑替尼是由輝瑞公司研製的抑制Met/ALK/ROS的多靶點蛋白激酶抑制劑，分別在ALK、ROS和Met激酶活性異常的腫瘤患者中有顯著療效。

一項克唑替尼的I期臨床試驗（PROFILE1001）共納入了21例Met外顯子14突變的NSCLC患者，研究結果顯示，18例患者可以進行療效評價，14例腫瘤縮小，部分緩解（PR）8例（44%），穩定（SD）9例（50%），無法評價1例。

▍PD-1/PD-L1免疫治療，效果不理想

而今免疫治療如火如荼，Met14突變患者也想來分一杯羹。

有研究入組了63例Met14突變的NSCLC患者，分析這些患者的PD-L1表達情況：44%的病人PD-L1是強陽性、17%的病人是陽性、39%的病人是陰性。

其中15例患者接受了免疫治療：5例O藥，3例K藥、2例T藥、1例B藥、4例是O+Y藥。研究結果顯示，總體有效率為13%。

其中，對於PD-L1強陽性的病人，有效率是33%；陽性的病人是20%；陰性的病人是0%。

然而Met抑制劑對此類患者的有效率為40-50%，相對於免疫治療的總體有效率（13%）而言，優勢盡顯！

因此，對於有Met外顯子14突變的患者，即使是PD-L1強陽性，依然推薦靶向治療。

責任編輯：覓健科普君

封面圖片來源：攝圖網

參考來源：

1.沃利替尼治療MET外顯子14跳變非小細胞肺癌患者的II期研究：初步療效和安全性結果。摘要5707，2019 CSCO.

2.Lee GD, Lee SE, Oh DY. MET Exon 14 Skipping Mutations in Lung. J Thorac Oncol. 2017 Aug;12(8):1233-1246. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.04.031. Adenocarcinoma: Clinicopathologic Implications and Prognostic Values.

3.Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):363-375. DOI: 10.1080/13543784.2018.1462336.

4.Paolo M. Comoglio, Silvia Giordano andLivio Trusolino. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogeneaddiction and expedience. DOI: 10.1038/nrd2530.

5.Bok-Soon Lee, Haeng-Jun Kim, Jae-WoongHwang, Kwang Ho Cheong, Kyung-Ah Kim, Hyun-Young Cha, Ji Min Lee, Chul-Ho Kim.The dual inhibition of Met and EGFR by ME22S, a novel Met/EGFR bispecificmonoclonal antibody, suppresses the proliferation and invasion of laryngealcancer. Ann Surg Oncol. 2016, 23:2046-53.

6.Liu SY, Gou LY, Li AN, et al. The Unique Characteristics of MET Exon 14 Mutation in Chinese Patients with NSCLC. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10. DOI: 10.1016/j.jtho.2016.05.016.

7.Thanyanan Reungwetwattana et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable . Lung Cancer, Volume 103, January 2017, Pages 27-37.

8.Wang Q, Yang S, Wang K, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63. DOI: 10.1186/s13045-019-0759-9.

9.Guo Y, Cao R, Zhang X, et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer. Onco Targets Ther. 2019 Nov 28;12:10343-10360. DOI: 10.2147/OTT.S230309.

10.Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Feb 3.pii:S1470-2045(19)30785-5. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30785-5.

11.Moores SL, Chiu ML, Bushey BS,Chevalier K, Luistro L, Dorn K, Brezski RJ, Haytko P, Kelly T, Wu SJ, MartinPL, Neijssen J, Parren PW, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res.2016;76:3942–53.

12.Zu-Jun Sun, Yi Wu, Wei-Hua Hou,Yu-Xiong Wang, Qing-Yun Yuan, Hui-Jie Wang and Min Yu. A novel bispecific c-MET/PD-1antibody with therapeutic potential in solid cancer. DOI:10.18632/oncotarget.16173.