肺癌檢測發現這種基因突變,可用重型武器——靶向藥,共5種可選

一個網友在平臺諮詢肺癌靶向藥的問題：姐姐45歲，肺腺癌骨轉移，全套基因檢測顯示只有Her-2基因突變，姐姐比較瘦弱，不想承受化療之苦，這個基因有沒有相應的靶向藥可以吃？

自2004年吉非替尼問世，肺癌的靶向治療至今已有十幾年歷史，在這十幾年時間裡，靶向治療發展迅猛，不斷有新的靶點被發現並研製出與此對應的靶向藥。常見的肺癌靶點包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、C-MET、KET、BRAF、Her-2等。相較於傳統化療，靶向治療顯著延長了肺癌病人生存時間，具有相應靶點的病人使用靶向藥有效率超過70%。

以前談的較多的靶點是EGFR和ALK基因，Her-2是什麼基因呢？Her-2突變的肺癌病人有沒有相對應的靶向藥可用？

Her-2全稱是人表皮生長因子受體2，是HER受體酪氨酸激酶家族一員。HER家族有4位成員，大家最熟知HER是HER1。Her-2基因突變在肺癌中發生率不高，約佔NSCLC的2％-4％，主要見於女性、不吸菸及肺腺癌患者。乳腺癌和胃癌Her-2突變可以使用靶向藥赫賽汀，尤其是乳腺癌患者赫賽汀可以顯著延長所有分期病人的生存。然而，肺癌病人使用赫賽汀效果很差。迄今為止，Her-2基因陽性患者可以考慮使用以下藥物。

1.TDM-1

這是一款抗體-藥物偶聯物，將抗Her-2單抗赫賽汀和化療藥物美登素偶聯，這種偶聯結構使藥物在腫瘤細胞局部釋放，發揮抗腫瘤作用。美國一項研究顯示，18例HER2突變的晚期肺腺癌患者接受了TDM-1治療。部分緩解率為44%，中位無進展生存期（PFS）為4個月。TDM-1在2020年NCCN非小細胞肺癌指南中被推薦用於治療HER2突變NSCLC，證據級別2A。該藥可以在香港和臺灣購買，國內未上市。

2.波齊替尼

波齊替尼是韓國韓美藥品公司研發的廣譜HER抑制劑，能不可逆地阻斷HER家族酪氨酸激酶受體（包括EGFR/HER2/HER4）信號通路。前期研究顯示EGFR20插入突變和Her-2突變患者有一定療效，美國安德森醫院的一項研究，11位Her-2患者口服波齊替尼，7位患者的腫瘤明顯縮小，客觀有效率高達64%。目前大陸無法獲取該藥物，香港可以購買。

3.阿法替尼

HER2突變型肺癌具有明顯的異質性，不同的HER2突變亞型對抗HER2治療的敏感性不一樣。其中，G778_P780dup和G776delinsVC突變亞型患者可以從阿法替尼治療中持續獲益。張力教授團隊研究顯示，這兩種亞突變ORR達到40%（4/10），PFS達到7.6個月。

4.吡咯替尼

吡咯替尼是國內恆瑞公司自主研發的小分子抗Her-2靶向藥，目前適應症為Her-2陽性乳腺癌。我院周彩存教授牽頭的一項2期臨床研究，入組15名患者中10例突變為A775_G776YVMA插入突變。結果顯示，客觀緩解率（ORR）為53.3%，中位無進展生存期（PFS）為6.4個月，4位患者的PFS時間超過1年。由於吡咯替尼適應症中為乳腺癌，用於肺癌屬於超適應症使用。

5.DS-8201

在最新版2021年NCCN指南中，對於HER2突變，新增了新型ADC藥物DS-8201，DESTINY-Lung01研究顯示，DS-8201後線治療HER2突變陽性NSCLC患者的ORR可以達到61.9%，中位PFS為14個月，均高於前面的藥物。DS8201結構與TDM1類似，為曲妥珠單抗和拓撲異構酶I抑制劑偶聯。但這藥目前國內未上市。