「鑽石突變」ALK的新武器——塞瑞替尼在亞洲人群中的一線數據

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歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO, European Society for Medical Oncology）是歐洲最具影響力的腫瘤學會議，匯聚了來自世界各地的臨床醫生、研究人員、患者倡導者、記者和製藥業人士，致力於提高腫瘤內科的專業性，將前沿科學進展轉化為更好的癌症治療與護理。ESMO 2020 於9月21圓滿結束。

一、療效安全雙豐收——ESMO公布塞瑞替尼亞洲人群一線數據

2020年9月17日舉行的ESMO大會上，報導了關於塞瑞替尼一線治療晚期ALK(間變性淋巴瘤激酶)突變非小細胞肺癌（NSCLC）療效和安全性的亞洲人群結果[1]。說起塞瑞替尼，大家並不陌生。

由於不同人種間或許存在差異，我們其實更關心亞洲人群的數據。這次ESMO公布了ASCEND-8亞洲人群的研究結果，亞洲人群對450mg隨餐劑量塞瑞替尼口服，療效和安全性相關的研究數據具有很好的臨床實踐指導意義和啟發性。

ASCEND-8研究設計非常簡單，即把符合條件的病例按照同等比例隨機分配至塞瑞替尼三個口服劑量組：450mg隨餐組、600mg隨餐組、750mg空腹組（圖1）。這次公布的數據便是亞洲人群的療效及安全性結果。

圖1 ASCEND-8研究設計

從ASCEND-8數據中我們了解到 450mg隨餐口服的各項數據均明顯優於另外兩個劑量，而且450mg作為國內獲批劑量，現在就讓我們著重來看看450mg的相關數據。

1、緩解率與療效持續性方面交出滿意答卷

450mg隨餐口服時，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為82.8%和96.6%。服藥後，8成以上ALK突變晚期NSCLC在接受塞瑞替尼治療後腫瘤得到緩解[1]。

既然多數病例達到緩解，那麼緩解持續時間就非常重要了。結果沒有讓我們失望，塞瑞替尼450mg隨餐組亞洲人群的3年持續緩解率高達68.2%[1]。

說明達到緩解的患者，在用藥3年時，仍有接近7成維持緩解狀態，這表明塞瑞替尼療效較為持久；而趨於水平的生存曲線則表明在3年時仍處於緩解狀態的病人，可能取得更為長久的療效獲益（圖2）。

圖2 亞洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同口服劑量下的療效緩解持續時間（DOR）

2、長期預後改善明顯

3年PFS和OS分別為58.9%和93.1% [1]。說明用藥3年時，仍有接近6成比例患者疾病得到穩定控制（圖3）。

而此時9成以上患者均處於生存狀態（圖4），這在晚期ALK陽性NSCLC已是令人驚喜的表現。與DOR曲線類似，PFS和OS曲線也呈現明顯的「拖尾」效應，這令塞瑞替尼在ALK「鑽石突變」的亞洲患者獲益得到確證。

圖3 亞洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同口服劑量下的無進展生存時間（PFS）

 圖4 亞洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同

口服劑量下的總生存時間（OS）

其實，相對於其他人群，塞瑞替尼在亞洲人群中的優異療效早在ASCEND-1和ASCEND-4中就已初露端倪。在2014年ASCEND-1的結果即顯示，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關；塞瑞替尼在亞洲人群眾的穩態血藥濃度約比非亞裔人群高10%[2]。

另外，ASCEND-4研究顯示，亞洲人群的中位PFS比全人群多9.7個月！（26.3個月vs. 16.6個月）[3]。今年ESMO公布的ASCEND-8亞洲人群數據也與既往ASCEND-4趨勢一致，亞洲人群在合適的劑量下獲益更多。

圖5 ASCEND-8亞洲人群不同劑量組的3年PFS率及OS率

3、多方面數據打敗「配角」

600mg和750mg似乎成了本次公布數據中的配角。與600mg和750mg口服劑量相比，無論是ORR、DOR、PFS還是OS，450mg隨餐口服均有明顯優勢（圖2~4），驗證了ASCEND-8的前期數據。

此外，450mg劑量隨餐口服安全可靠，與750mg相比，其胃腸道反應發生率明顯下降，450mg隨餐組僅1例患者發生了3/4級嘔吐，無3/4級腹瀉或噁心發生[1]。這進一步肯定了塞瑞替尼450mg隨餐口服的用藥方法在安全性方面的建樹。

另外，不同ALK-TKI 因不良反應造成的治療終止情況也各有不同。塞瑞替尼450 mg/d隨餐組中由於AEs導致的停藥率最低，僅7%，亞洲人群的停藥率更低，僅3.4%[1]。

圖6 不同ALK抑制劑AE導致的停藥率

二、塞瑞替尼為難治性腦轉移ALK突變患者提供臨床數據與解決方案

ASCEND-8公布的亞洲人群數據中，有高達約40%的病例存在腦轉移。腦轉移常見於ALK陽性晚期NSCLC患者。ALK其全稱是「間變性淋巴瘤激酶」，是一個「鑽石突變」。

「鑽石」意味著罕見和珍貴。一是說ALK突變在NSCLC的發生率低，僅有約5%比例；二是一旦存在ALK突變，則對相應的靶向治療存在極好的療效。

ALK雖罕見，卻喜歡攻打我們的「司令部」——發生腦轉移是ALK突變NSCLC的臨床特點之一，嚴重影響了病人預後，而為了打敗腦轉移，我們需要藥物具備穿過血腦屏障的特性。

有症狀/進展期腦轉移和腦膜轉移的患者，需要積極的臨床治療。遺憾地是這方面的研究證據一直很欠缺，因為考慮到預後差，多數臨床試驗將活動性腦轉移病例排除在外。

塞瑞替尼對這一難題進行了挑戰，其系列研究（ASCEND-1，2，4，5，7）均納入了活動性腦轉移病例，成為迄今為止對ALK突變各類腦轉移患者研究證據最全面的靶向藥（圖7）。

圖7 塞瑞替尼擁有對無症狀/有症狀/進展期腦轉移及腦膜轉移的研究證據

ASCEND-4研究結果表明，對存在60%活動性腦轉移的晚期ALK突變NSCLC人群，一線接受塞瑞替尼可使20%顱內病灶達到完全緩解，而前期未接受放療人群這一數字為25%，表明塞瑞替尼可使1/4~1/5患者的顱內病灶「消失」！[3]。

另一問題來了，腦轉移提示腫瘤負荷大，而這部分病例常常接受放療，那靶向藥物治療與放療是否會降低彼此的療效?或是有任何影響?

ASCEND-1的統計數據告訴我們，無論是否曾接受放療，塞瑞替尼對顱內疾病控制率幾乎是一樣的，均為65%[4]！表明塞瑞替尼對腦轉移病灶控制效果並不受放療影響，這為接受過放療但治療效果有限的患者提供了更多可能的治療選擇。

根據NP28673和NP28761的萃分析中對於前序接受與未接受放療的腦轉移患者ORR數據的評估，另一二代藥阿來替尼對顱內病灶的緩解情況與之前是否接受過放療相關，之前接受過放療的患者ORR為35.8%，而未接受過放療的患者ORR為58.5%（圖8）[5]。

圖8 放療對塞瑞替尼和阿來替尼顱內病灶療效的影響

腦膜轉移是預後最差的腦部轉移類型，雖然少見但極為嚴重。ASCEND-7研究表明，在放療、手術、鞘內灌注及克唑替尼治療等多線治療進展後的腦膜轉移患者中，塞瑞替尼的疾病控制率高達66.7%[6]，即2/3患者可達腫瘤控制。

此外，塞瑞替尼使腦膜轉移患者的總生存延長至7.2個月[6]，而傳統治療情況下腦膜轉移人群的中位生存期僅為3個月[7]。ASCEND-7的研究顯示塞瑞替尼將這部分人群生存期延長1倍多。

這些證據為塞瑞替尼用於ALK突變晚期NSCLC治療奠定了優勢，特別是針對存在活動性腦轉移和腦膜轉移的病例，可考慮首選。目前，ESMO泛亞指南已推薦塞瑞替尼作為ALK陽性腦/腦膜轉移一線治療方案[8]。

三、塞瑞替尼450mg隨餐口服「低毒增效」，助益患者治療依從性與有效性

塞瑞替尼450mg隨餐口服相較於700mg空腹的亮點是隨餐口服毒性大幅降低，安全性的提升更好的確保了治療的依從性！

我們對一個藥物的評價，安全性是必須衡量的因素。如果一個藥物效果很好，但常出現嚴重的不良反應，患者往往無法堅持使用，那麼其療效的優勢也無從體現。

最早的時候，塞瑞替尼推薦為750mg空腹口服。後來，在臨床實際應用中發現，這一給藥方式會出現明顯的胃腸道反應，患者到門診隨訪，常常會說自己服藥後噁心嘔吐的厲害；甚至有患者不能忍受，用藥幾天後就自行停藥了。

看到這樣一種現象，研究者決定探索新的給藥方式。而隨餐服用是有效減少不良事件的常用方法，經過仔細比對研究後，才確定了450mg隨餐給藥的方式。

隨餐服用能更加穩定的增加塞瑞替尼血藥濃度，增加膽鹽分泌，促進藥物吸收，血藥濃度同等增加。在ASCEND-8直接比對中，450mg劑量隨餐口服的療效與原750mg空腹口服的療效相當，PFS曲線甚至表現更好（圖9）[9]。

圖9 塞瑞替尼450mg隨餐PFS結果

劑量減少意味著毒性反應的降低，在改成450mg隨餐口服時，原來無法忍受的胃腸毒性，幾乎可以減低到忽略不計的程度。整體嚴重不良胃腸反應的發生率，已明顯低於克唑替尼和阿來替尼（圖10）。這種「減量增效」的特點，成為塞瑞替尼依從性和療效的重要保障。

圖10 不同ALK抑制劑嚴重胃腸道不良反應的發生率

四、醫保慈善助力ALK突變晚期NSCLC治療的可及性與可負擔性

本次ESMO大會公布的亞洲人群數據，進一步為塞瑞替尼在中國ALK突變晚期NSCLC治療提供了堅實的數據基礎，ASCEND-****在療效和安全性的研究結果可謂是雙豐收。

2018年5月，塞瑞替尼在我國獲批上市，針對此前接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼治療不耐受的ALK陽性的局部晚期或者轉移性NSCLC患者，改善了ALK陽性NSCLC患者的生存期和生活質量。

5個月以後，塞瑞替尼便進入了國家醫保目錄，大力地提高了患者的藥品可負擔性。同時，在很多藥品進入醫保後即取消慈善援助項目的情況下，塞瑞替尼仍然持續的保留著慈善藥品援助項目，讓更多、更需要幫助的低收入、低保患者群體能夠有機會使用到創新藥，為廣大ALK陽性NSCLC患者能夠獲得最佳的長期生存而作出貢獻。

參考文獻

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2. FDA website: 2019  Contract No.: 205755Orig1s000.

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9. Cho BC. Obermannova R. Bearz A. McKeage M. Kim DW. Batra U. et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-65.

聲明

本文旨在傳遞醫藥前沿信息和研究進展，不構成對任何藥物的商業推廣或對診療方案的推薦。本文提及的部分藥物和/或適應症尚未在中國獲批，相關臨床研究可能缺乏中國患者的數據。

MCC號ZYK20093524有效期2021-09-27，資料過期，視同作廢。