皇冠(CROWN)加冕!蘿拉替尼衝擊ALK陽性肺癌一線治療!

2021-01-11 癌度船長

ALK基因是肺癌中常見的原癌基因，該基因的突變頻率排在EGFR基因之後，常見於年輕非吸菸的女性患者。針對ALK基因的靶向藥物有第一代靶向藥克唑替尼，第二代靶向藥物艾樂替尼、賽瑞替尼、布格替尼；第三代靶向藥物蘿拉替尼等。

很長時間以來，ALK基因突變的肺癌患者習慣於從第一代靶向藥物開始，依次用到第三代靶向藥物，加起來會有一個最長的生存時間。第三代靶向藥物蘿拉替尼出現耐藥之後，某些特定基因突變的患者可以用回第一代靶向藥物克唑替尼。因此ALK基因突變也被稱之為「鑽石突變」。患者只要用藥思路對，往往比較容易達到5年的生存期。

圖1 ALK第一代、第二代靶向藥物的耐藥機制

但很多時候，我們忽略了一個事實。很多病人在順序使用第一代、第二代ALK靶向藥物的時候，並沒有按照希望出現相應的基因突變，病人也不能用上二代、三代靶向藥物。正是因為這個情況，開始逐漸有了將好藥先用起來的提議。2020年的歐洲腫瘤學年會上，CROWN研究報導了一線蘿拉替尼對比克唑替尼的臨床研究數據，癌度與大家一起來看看，這款ALK基因的終極靶向藥物首次使用的療效數據。

01翻倍 80%的病人一年內病情無進展

這一項III期臨床研究入組了296名從未接受過治療的患者，他們都為ALK基因突變的晚期非小細胞肺癌。這些病人分為兩組分別使用蘿拉替尼或克唑替尼。蘿拉替尼的服藥劑量為每天一次，每次100毫克。克唑替尼則是每天兩次，每次250毫克。

圖2 一線使用蘿拉替尼大幅改善病人無進展生存期

如上圖所示，相比克唑替尼，蘿拉替尼大幅度改善患者的無進展生存期PFS。截止到數據統計時，使用克唑替尼的患者中位無進展生存時間是9.3個月，而蘿拉替尼的中位無進展生存時間尚未達到。使用蘿拉替尼的病人一年病情無進展的比例是78.1%（研究者的數據為80%），而使用克唑替尼的病人一年病情無進展的比例是38.7%，相差了一倍。

02有效 更高的治療有效率與更長的有效時間

靶向藥物使用上之後都沒有100%的有效率，但是更高的有效率，有效的時間越長，也就能證明一個藥物更好。評估治療應答的數據指標就完全緩解（CR）與部分緩解的病人所佔比例。

圖3 蘿拉替尼與克唑替尼一線治療的治療

如上圖所示，使用蘿拉替尼的患者治療應答比例為76%，包含4名病人的病灶完全消失，達到了完全緩解。而使用克唑替尼的病人應答比例為58%，沒有完全緩解的患者。而且應答持續的時間也是區別較大，使用克唑替尼的患者中位應答持續時間是11個月。也就是一半有效的患者在11個月的時候開始出現病情進展或死亡。從本文的圖2我們可以看出，蘿拉替尼的中位應答時間可能會很長。治療有效的病人獲益也更長。

03入腦好 腦轉移患者獲益更大

ALK基因突變的病人容易發生腦轉移，腦轉移的患者治療措施很被動，當然最好的辦法是入腦好的靶向藥物。克唑替尼有一定的入腦能力，很多病人也受益於克唑替尼的入腦效果。但是和蘿拉替尼比起來，這差別就真有點大了。

圖4 蘿拉替尼治療腦轉移病灶的病人有效率更高

在臨床研究中有30個病人出現了腦轉移，其中17個病人使用了蘿拉替尼，這17個病人中的14個病人腦病灶完全消失或大幅度縮小，治療應答率達到了82%。最為重要的是達到完全緩解的比例為71%，也就是71%的患者腦轉移病灶完全消失了。而13個使用克唑替尼的腦轉移患者，只有3個病人病灶消失或大幅度縮小，治療應答率僅為23%。很顯然，克唑替尼的腦病灶治療效果是遠不及蘿拉替尼。

04嚴重不良反應稍高 安全性可控

研究者匯總了兩款靶向藥物的不良反應情況，其中三級以上的不良反應比例上蘿拉替尼稍高，72.5%的用藥患者出現了3級以上的不良事件。而只有55.6%的克唑替尼用藥患者出現3級以上不良事件。

圖5蘿拉替尼與克唑替尼一線治療的不良

但蘿拉替尼的不良事件多數為血脂異常，為可控性不良事件。相比克唑替尼，蘿拉替尼因為用藥而中斷治療的比例偏小，只有6.7%的患者中斷治療，而克唑替尼的患者有9.2%中途停藥。

最後，癌度為大家總結一下。2020年ESMO會議上，研究者披露了部分蘿拉替尼一線治療ALK陽性肺癌的療效數據，相比克唑替尼，蘿拉替尼已經顯示出極高的治療優勢。尤其是對具有腦轉移病灶的患者。大多數的腦轉移病人可見病灶可以完全消失，這是實屬難得的。估計蘿拉替尼的中位無進展生存期PFS、中位總生存期OS數據出來之後，應該是往後好幾年了。癌度與大家一起期待看這一抗癌名藥的後續表現。

蘿拉替尼獲批一線治療應該只是時間問題，那麼在整個ALK基因的一線治療的用藥選擇上，究竟先用哪個藥？我們一起期待這方面更新的研究。我們應該永遠信奉：病人受益最大化是永恆的法則。

參考文獻

Solomon B et al. Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients (pts) with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of the Phase 3 CROWN Study. ESMO Virtual Congress 2020, LBA2

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