ALK風雲錄丨塞瑞替尼開啟ALK陽性NSCLC長生存之旅

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編者按

二代ALK抑制劑塞瑞替尼2014年經FDA獲批，2018年5月在我國上市後被納入國家醫保目錄，2020年5月獲批一線治療局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者，獲批劑量為450mg隨餐服用。塞瑞替尼的高靶點親和力和血腦屏障屏障透過率等特性印證了ASCEND臨床研究中其顯著的療效和生存獲益。在IFCT-1302 CLINALK真實世界研究中，克唑替尼序貫塞瑞替尼等二代ALK抑制劑mOS可達89.6個月。ALK陽性NSCLC真正踏入了慢病時代。調整劑量塞瑞替尼對腦轉移的療效尤為令人矚目，在臨床實踐中哪些因素對患者長生存起到關鍵作用呢？《腫瘤瞭望》小編邀請到浙江省腫瘤醫院婁廣媛教授和福建省腫瘤醫院張晶教授為塞瑞替尼的臨床療效和臨床實踐關鍵問題作出評述。

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《腫瘤瞭望》：

塞瑞替尼上市後，經劑量調整，在全人群中均展現出明顯的獲益進展，同時在基線有腦轉移人群中也看到了更高的ORR，您如何評價塞瑞替尼450mg隨餐劑量對ALK陽性腦轉移患者的療效？

婁廣媛教授：ALK陽性NSCLC腦轉移發生率較高，約25%患者在治療前即存在腦轉移，且常為多發，約50%腦轉移患者診斷時腦轉移數量即≥4個。克唑替尼治療1年後，約41.4%的患者會發生腦轉移，腦轉移患者預後相對較差，有症狀患者中位OS僅4個月，無症狀患者為7.5個月。在ALK陽性患者中，腦膜轉移發生率約5%，預後最差。

對腦轉移有作用是二代ALK抑制劑的重要特徵。不同靶向藥物治療腦轉移的療效差異取決於腦脊液中能達到的治療濃度。腦脊液濃度/IC50對評估腦轉移療效有重要意義，同一類分子製劑該比值差異大，塞瑞替尼的IC50值較克唑替尼低20倍，比阿來替尼低12.7倍，塞瑞替尼的腦脊液濃度/IC50值為15%。

塞瑞替尼對ALK陽性NSCLC 腦轉移療效非常好。在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg組PFS為16.6個月，對比化療顯著提高，對可測量腦轉移人群ORR可達70%，而化療的有效率僅30%。因此，泛亞ESMO晚期NSCLC指南推薦塞瑞替尼為ALK陽性腦/腦膜轉移一線治療方案。

《腫瘤瞭望》：

ASCEND-3研究評估了塞瑞替尼750mg空腹在多線化療後的療效，中位PFS達19.4個月，OS超4年，您認為該研究對臨床有哪些指導意義？

張晶教授：評價一個臨床研究，首先要看這個臨床研究能否改變我們的臨床實踐，第二看能否形成完整的證據鏈。在塞瑞替尼ASCEND系列研究中，ASCEND-1研究是I期爬坡試驗，針對克唑替尼耐藥或不耐受的患者，評估塞瑞替尼二線治療的療效，在擴展試驗中，也納入了一些一線治療的患者。研究結果顯示，一線治療ORR達72%，二線ORR為56%，無論是一線還是二線都顯示了一定的療效，研究中還納入了部分腦轉移患者，ORR達65.3%。因其良好的療效，2014年FDA基於I期的研究就批准了塞瑞替尼用於經克唑替尼治療後耐藥進展或不耐受的ALK陽性轉移性NSCLC的治療適應症。

ASCEND-2為II期研究，研究對象為經多線化療、克唑替尼耐藥的患者，同時納入了71.4%的腦轉移患者。研究結果顯示，塞瑞替尼治療有腦轉移和無腦轉移患者的ORR分別達33%和52%，DCR達80%以上，PFS達5.7個月，可見塞瑞替尼在多線治療後仍有良好的療效。

ASCEND-3研究是塞瑞替尼治療未接受過ALK靶向治療的晚期ALK重排非小細胞肺癌的II期臨床研究（但是均為接受過化療的人群，25%的患者接受過三線以上的化療），在整體人群中，塞瑞替尼ORR仍超60%，DCR超80%，PFS達19.4個月，OS達51.3個月。

ASCEND-1/2/3研究形成了完整的證據鏈，顯現出塞瑞替尼在ALK陽性NSCLC中的療效，支持塞瑞替尼的長期生存獲益，並支持塞瑞替尼用於一線治療。

《腫瘤瞭望》：

ALK陽性NSCLC的總生存獲得了顯著延長，在IFCT-1302 CLINALK真實世界研究中，克唑替尼序貫塞瑞替尼等二代ALK抑制劑mOS可達89.6個月，您認為哪些因素對長期生存起到關鍵作用？

張晶教授：首先，合理的排兵布陣對獲得長期生存有關鍵作用。目前國內可及多種一、二代ALK抑制劑，主要治療方式有兩種。一線一代ALK抑制劑序貫二代ALK抑制劑，一項法國的真實世界研究給予我們一定的提示，對於克唑替尼耐藥的ALK陽性的晚期非小細胞肺癌，研究者將患者分為3組：僅最佳支持治療組、接受二代ALK抑制劑以外藥物組和二代ALK抑制劑組。二代ALK抑制劑治療組中75%的患者首選了塞瑞替尼，該組患者中位OS達到89.6個月。因此一線應用克唑替尼耐藥後序貫選用二代ALK抑制劑塞瑞替尼才有機會實現長期的生存獲益。另一種方式是一線使用二代ALK抑制劑，進展後根據耐藥機制用藥。目前，二代ALK抑制劑用於ALK陽性晚期非小細胞肺癌一線治療的臨床研究（如ALEX，ASCEND-8，ALTA-1L）表明，二代ALK抑制劑一線治療的PFS明顯優於一代ALK抑制劑克唑替尼，OS也有延長的趨勢。因此，二代ALK抑制劑已成ALK陽性的非小細胞肺癌一線治療的更好選擇。

其次，藥物副作用是否可耐受對長期生存也起到關鍵作用。塞瑞替尼750mg空腹劑量胃腸道AE較多，導致治療中斷比例較高。在2020ESMO上公布的ASCEND-8研究的最新數據中，中位隨訪38個月，塞瑞替尼450mg隨餐方式與750mg空腹相比，藥代動力學參數相似，但AE事件頻率和嚴重程度明顯降低，且療效有增加的趨勢。塞瑞替尼450mg隨餐組中位PFS已超3年仍未到達，並且3年OS 率高達93%，3年PFS率高達59%，提示該劑量適宜中國患者，長期應用耐受性好。

最後，藥物經濟學因素尤其對中國患者來說也很重要。塞瑞替尼目前已進入醫保，且有慈善政策，減輕了患者的經濟負擔。

《腫瘤瞭望》：

克唑替尼進展後是否有必要進行NGS檢測？

張晶教授：克唑替尼的耐藥機制包括ALK激酶區突變，佔比約20-30%，此外還有旁路激活等機制，很重要的一點是藥代動力學的原因（血藥濃度不足以抑制ALK激酶活性）引起耐藥，像克唑替尼應用後一年內出現41.4%的腦轉移，很大一部分原因在於此。塞瑞替尼與ALK位點的親和力和血腦屏障通過性均明顯提高，而且對於一代ALK抑制劑克唑替尼主要耐藥的ALK激酶區突變常見如（C1156Y、I1171N、I1171S、I1171T、F1174C、L1196M、D1203N、G1269A等）有抑制作用。對於一代克唑替尼耐藥的患者，二代ALK抑制劑治療ORR都接近70%，PFS接近8-10個月，因此一代耐藥後並沒有絕對強調必須檢測。但為了更加精準的治療，我們通過NGS可能明確其耐藥機制，根據耐藥機制選擇精準的藥物，從而給患者帶來更好的生存獲益，並節約時間及經濟成本。

總結

塞瑞替尼國內獲批劑量為450mg隨餐服用，這一劑量在亞洲人群中的療效和安全性在近期ESMO會議公布的ASCEND-8研究中進一步得到證實，研究中位隨訪38個月， 450mg隨餐組中位PFS已超3年仍未到達，3年OS 率高達93%，3年PFS率高達59%，生存數據創新高。這一喜人的結果為我國ALK陽性NSCLC患者的臨床治療提供了明確的循證學依據。同時，塞瑞替尼也是目前唯一擁有對活動性、進展期腦轉移和腦膜轉移前瞻性循證學依據的ALK抑制劑，相信塞瑞替尼將為更多的亞洲ALK陽性NSCLC患者帶來長期生存獲益。

專家簡介

婁廣媛教授

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）

胸部腫瘤內科 主任醫師

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會青年委員

浙江省抗癌協會腫瘤靶向及細胞治療專委會委員

浙江省抗癌協會康復及姑息治療專委會委員

專家簡介

張晶教授

福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科，醫學碩士

福建省抗癌協會肺癌專業委員會委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會海西醫藥發展中心介入呼吸學專業委員會委員

福建省海峽腫瘤防治科技交流協會腫瘤臨床研究協作分會常務委員

福建省海峽腫瘤防治科技交流協會精準醫學專業委員會委員

中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會食管癌專家委員會委員

中國醫藥教育協會疑難腫瘤專業委員會委員

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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