文|菠蘿
（一）
這兩天有個好消息，諾華腫瘤的ALK二代靶向藥塞瑞替尼，終於在中國獲批ALK融合突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療！
在中國人的肺腺癌中，大約有6% 左右有ALK融合突變。不吸菸患者中比例更高，達到10%~15% 。塞瑞替尼獲批是這些患者的福音。
熟悉菠蘿的人都知道，我對塞瑞替尼是很有感情的，因為它來自我以前工作的公司，好多同事朋友都參與了這個藥物的開發，包括我老闆李南欣博士和好友Tom博士（延伸閱讀：致Tom，一個燦爛的生命）。
對於這個藥，2018年它在中國獲批二線的時候我介紹過（延伸閱讀：抗癌新藥塞瑞替尼終於在中國獲批上市！）。今天我想聊另一個它背後有趣的故事。
如果問大家：有沒有可能少吃藥，抗癌效果卻更好？
很多人恐怕會覺得是天方夜譚。難道不是藥物濃度越高越好，殺死癌細胞的能力就更強，療效就更好麼？
其實不然。
是藥三分毒。任何藥物的使用都需要考慮有效性和副作用兩方面。劑量提高，雖然有可能增加療效，但也可能增加副作用。大家看下面這個簡單的示意圖就清楚了。3個藥物劑量中，哪個是更好的選擇呢？
很顯然，答案是2。因為這個劑量下，療效和副作用之間的差異最大。
從劑量1到劑量2，隨著劑量增大，副作用增加，但療效增加更多，所以整體效果更好；從劑量2到劑量3，隨著劑量增大，療效微微增加，但副作用增加很多，所以整體效果變差。
最佳劑量，不是最大劑量，而是療效和副作用之間差異最大的劑量。同一個藥，劑量不同，臨床的效果可能差異很大。
塞瑞替尼，就是一個很好的例子。
大量研究發現，塞瑞替尼是一個好藥。它對於ALK融合突變的肺癌治療效果很不錯，顯著優於化療，也優於一代靶向藥克唑替尼，而且對很多一代/二代藥物耐藥的患者也有效果。更重要的是，這個藥能透過血腦屏障，對腦轉移病灶也有用。
由於療效顯著，塞瑞替尼2014年僅僅憑藉I期臨床試驗結果，就順利在美國獲批上市，用於ALK突變患者的二線治療。
但早期的臨床研究和使用中，發現了一個問題，那就是很多患者用藥後，都出現消化道副作用（主要是腹瀉、噁心、嘔吐）。雖然多數並不嚴重，也並不致命，但卻導致很多人都無法堅持服用，只能暫停甚至停用，治療效果也受到影響。
參與這個藥物開發的科學家挺鬱悶的，因為動物試驗中，並沒有發現塞瑞替尼和其它二代藥物有這麼大的差異。大家都在想，到底是咋回事兒呢？
經過研究，發現問題出在了藥物的使用劑量和方法。
塞瑞替尼是一個口服藥，以前推薦服用方法是750mg，空腹使用。但患者空腹使用塞瑞替尼後，藥物不僅會到肺部去殺傷癌細胞，還會在胃腸道大量積累。如果濃度太高了，就帶來了腹瀉、噁心、嘔吐等各種不良反應。
怎麼辦呢？
科學家做了很多研究，最後發現，如果改變塞瑞替尼的服用方式，從空腹750mg變成隨餐450mg，就能大大降低胃腸道中藥物濃度，從而降低副作用。
以前是空肚子吃更多藥，現在是和飯一起吃更少的藥。一方面，藥物整體少了，自然胃腸道量少了。另一方面，隨著飯一起吃，能刺激膽汁分泌，加快藥物吸收，也能減少胃腸道積累的藥物濃度。
試驗證明，調整後胃腸道副作用比例確實顯著降低了。在直接的對比研究中（代號為ASCNED-8），噁心嘔吐比例，750mg空腹組是42.2%，而450mg隨餐組降到22.7%。腹瀉的比例，750mg空腹組是64.4%，而450mg隨餐組降到47.7%。
新的用法中，絕大多數副作用都是1級輕微。約20%的750mg空腹組的患者，都由於胃腸道副作用而需要調整藥物使用，比如減量，而450mg組的患者幾乎沒有。
更重要的是，變成新的使用方法後，不僅副作用降低了，療效也有變好的趨勢。
中位無進展生存期，750mg空腹組是12.2個月，而450mg隨餐組呢？25個月後，還沒有達到！也就是說，兩年多以後，還有超過一半的患者腫瘤沒有進展。
這說明450mg隨餐的方案調整非常成功。在保持癌細胞殺傷力的同時，降低副作用，讓患者能持續服藥，客觀的療效就能更好。
正因為如此，2018年5月，塞瑞替尼在中國獲批上市二線治療的時候，推薦的劑量已經調整成了450mg隨餐服用。
（二）
塞瑞替尼的另一個亮點，是對腦轉移患者效果不錯。
這個藥能有效穿過血腦屏障，對腦轉移或腦膜轉移的病灶控制力很好。由於ALK突變的肺癌患者比較容易發生腦轉移，這個特點尤其重要。
在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼做了一個很有勇氣的創新嘗試：納入的腦轉移患者中有60%是有症狀的。這種情況更貼近真實情況，但一般研究都不太招募這些患者，因為有症狀的腦轉移預後顯著更差，隨訪和治療都有挑戰。數據顯示，這些患者中72.7%都顯著縮小了，而中位療效持續時間則能達到16.6個月。
在後續的ASCEND-7研究中，再次證明無論是用於一線還是二線，無論患者是否接受過放療，塞瑞替尼對於腦轉移患者都有效果。尤其是對沒有接受過放療和其它ALK靶向藥治療的患者，效果看起來最突出，塞瑞替尼讓腦部70%以上腫瘤得到控制，其中超過40%都顯著縮小。
而且這個效果還能再提高！
因為當時用的還是750mg空腹方案。由於有一部分患者無法持續用藥，導致進入腦部的藥物濃度不夠，從而對腦轉移病灶控制效果欠佳。
比如一個案例中，有一位49歲的女士腦脊液中藥物濃度很低，不到理論值的5%，醫生很詫異，一問才發現，她由於副作用明顯，已經5天沒有正常服藥了。
把使用方法改成450mg隨餐後，更多患者能持續堅持用藥，腦部藥物濃度能保持在比較高的水平，因此對腦轉移病灶的控制也變得更好了。美國真實世界的數據顯示，新的用法能讓高達70%的腦部轉移灶顯著縮小。這個數據是個很大的突破。
（三）
ALK突變被稱為「鑽石突變」，一方面是因為它比例低，另一方面就是靶向藥治療效果很好。
一代靶向藥克唑替尼已經使用多年，現在塞瑞替尼，阿來替尼，蘿拉替尼等新一代ALK靶向藥的出現，不僅讓對一代藥物耐藥的患者有了新希望，而且研究發現，它們直接用於一線治療可能效果更好。現在ALK融合突變患者的整體中位預期壽命已經接近5年，很多人都實現了長期和癌共存，把癌症變成慢性病的夢想。
最後稍微提一句，多個新一代的ALK靶向藥都上市了，有人可能會問，它們到底有啥區別？哪個更好呢？
由於它們沒有做過頭對頭的研究，既往臨床研究的基線也差異很大，就好像賽跑時起跑線並不統一，所以並不好直接比較。我個人認為，它們整體都是很好的藥，各有千秋。面對ALK融合突變肺癌，無論是腫瘤控制率，還是整體副作用，都是比較理想的。應該說，選哪個都不錯。
但它們確實有一些細微差異，在精準醫療時代，專業人士會根據情況選擇。
比如它們對不同的ALK耐藥突變效果不同。ALK融合突變患者使用靶向藥後，可能產生新的ALK突變而耐藥。這一類耐藥突變有很多種，每種新的靶向藥都能抑制其中的一部分，但並不完全相同。比如出現I1171N/L1196M，那就應該用塞瑞替尼，而出現F1174V，則應該選阿來替尼。
正因為如此，ALK突變患者使用一種二代靶向藥耐藥後，還可能從另一個二代靶向藥獲益。比如，用阿來替尼後耐藥的患者，如果基因檢測發現是因為ALK基因的I1171N/L1196M突變，那用塞瑞替尼很可能腫瘤還能縮小。
另外，不同藥物整體副作用類型不太一樣。
塞瑞替尼帶來的副作用主要在胃腸道，比如腹瀉，噁心等，阿來替尼則是肝臟和腎臟問題，表現為膽紅素上升，血肌酐升高等。這些副作用大都是輕微的，通常並不影響藥物使用和腫瘤治療。但如果患者本來就有相關基礎疾病，醫生可能會優先推薦對應副作用更小的藥物。
再次祝賀塞瑞替尼在中國獲批新的適應症！通過用藥方式調整，塞瑞替尼終於能在臨床上充分發揮它的潛力，讓更多患者受益。
隨著新藥出現，ALK融合突變肺癌已經基本成了慢性病。我們期待新的研究能帶來更多好消息，進一步延長患者壽命，讓「鑽石」更加閃亮。
致敬生命！
參考文獻：
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-1197.
Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.
Comparative Efficacy of Ceritinib and Crizotinib as Initial ALK-Targeted Therapies in Previously Treated Advanced NSCLC: An Adjusted Comparison with External Controls. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1550-7.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in Fasted State in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.
I1171 Missense Mutation (Particularly I1171N) Is a Common Resistance Mutation in ALK-positive NSCLC Patients Who Have Progressive Disease While on Alectinib and Is Sensitive to Ceritinib. Lung Cancer. 2015 May;88(2):231-4.
*本文旨在科普癌症背後的科學，不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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