LncRNA CASC9:吉非替尼用於非小細胞肺癌導致耐藥性的誘因

2020-11-25 騰訊網

非小細胞肺癌（NSCLC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。儘管關於該疾病的外科手術、放療和藥物療法（包括化療、靶向療法和免疫療法）等治療策略正不斷地發展，但晚期NSCLC患者的預後仍然很差。

關於非小細胞肺癌

非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉移相對較晚。非小細胞肺癌約佔所有肺癌的80%，約75%的患者發現時已處於中晚期，5年生存率很低。

1、流行病學

在我國，非小細胞肺癌為最常見的腫瘤。

據2013年肺癌相關的調查報告，肺癌新發病及死亡數量為惡性腫瘤首位，其中，非小細胞肺癌約佔所有肺癌的85%，男性發病率與死亡率高於女性。

2、病因

非小細胞肺癌和環境因素與基因長期相互作用有關，這其中相關因素包括個體的自身因素、年齡、遺傳、免疫和營養狀況，以及環境因素包括吸菸、職業因素、環境汙染等。

環境因素常常是導致非小細胞肺癌發生的始動因素，機體的自身因素、年齡、遺傳、免疫、營養狀況等與非小細胞肺癌發病相關。

體內致癌物未能及時被代謝酶溶解而發生體內基因的突變，基因突變又不能及時由DNA修復系統修復，則會導致凋亡信號的下降以及增殖信號的異常增強，從而促使非小細胞肺癌發生。

3、治療

3.1 藥物治療

主要包括化療、靶向治療和免疫治療，用於非小細胞肺癌晚期或復發患者的治療。選擇治療方案應充分考慮腫瘤分期、自身意願、體力狀況、藥物不良反應、生活質量等。

4、預防

4.1 一級預防

戒菸、保護環境、避免致癌物暴露,良好的生物-心理社會醫學模式。

4.2 二級預防

對高危人群進行定期篩查。

4.3 三級預防

有效的綜合治療；促進恢復，減少復發和併發症，防止殘疾和腫瘤轉移；減輕疼痛，緩解症狀，並提供社會、心理和精神上的支持。

目前研究顯示，以吉非替尼（Gefitinib）為代表的第一代EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）可以顯著延長攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的中位生存期，並大大改善患者的生活質量。然而，由於不可避免的耐藥性的產生，極大地影響NSCLC患者的臨床結局。因此，對EGFR-TKIs耐藥機制的深入研究，以及尋找耐藥性相關基因並逆轉耐藥性成為近年來肺癌治療研究的一個重要課題。

圖註：CASC9在吉非替尼耐藥性組織和細胞系中表達升高

長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一種非編碼RNA，可以在包括表觀遺傳、轉錄和轉錄後水平等多種水平上調節基因的表達。既往研究顯示，lncRNA能夠調節腫瘤的發生發展，然而其對NSCLC的吉非替尼耐藥性的貢獻仍知之甚少。

圖註：CASC9的表達下調降低吉非替尼的耐藥性

該研究通過分析美國國立衛生研究院GEO資料庫，鑑定吉非替尼耐藥細胞和吉非替尼敏感細胞中差異表達的lncRNA。研究人員發現在耐藥性細胞中lncRNA CASC9的表達水平上調，且在耐藥組織中也得到了驗證。功能獲得和喪失實驗顯示，抑制CASC9的表達可恢復吉非替尼敏感性，而過表達CASC9則相反的可促進吉非替尼耐藥性的產生。

圖註：CASC9調控在NSCLC中吉非替尼耐藥性示意圖

機制研究發現，CASC9能夠通過募集組蛋白甲基轉移酶EZH2，抑制腫瘤抑制因子DUSP1，最終提高吉非替尼的耐藥性。此外，異位表達DUSP1能夠通過失活ERK信號通路進而提高吉非替尼敏感性。

綜上，該研究結果揭示了CASC9在吉非替尼耐藥性中的重要作用，說明CASC9/EZH2/DUSP1通路可能是抑制NSCLC中EGFR-TKI耐藥性的新靶標。

作者 | 小辛巴

審校 | Jacqueline

參考文獻

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