克唑替尼在MET改變的非小細胞肺癌中的活性尚未確定

2020-12-03 騰訊網

試驗發現

雖然克唑替尼（crizotinib，Xalkori）治療ROS1融合陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的顯著活性在最近的系統回顧和薈萃分析中得到了證實，但這種小分子抑制劑在MET改變疾病患者中的療效仍然未知。

一些臨床試驗已經評估了克唑替尼在MET改變和ROS1融合陽性的晚期NSCLC患者中的療效和安全性，但是ROS1融合或MET改變的陽性與克唑替尼的臨床活性之間的關係以及這些患者的預後仍然不一致。薈萃分析旨在探討這兩組患者的治療效果。

試驗數據

在來自PubMed和Web of Science的711個克唑替尼數據搜索結果中，選擇了20項研究進行綜述，其中包括719名晚期NSCLC患者。在所有研究中，克唑替尼的初始劑量為250毫克，每天兩次，療效和療效數據通過RECIST分類進行評估。16項研究報告了克唑替尼對ROS1改變患者的療效，而6項研究報告了MET改變患者的治療反應。

在4.2%的ROS1融合陽性人群中觀察到完全緩解（CRs）（95%CI為1.9-6.4），部分緩解（PRs）為71.2%（95%CI為65.3-77.1），穩定疾病（SD）為13.4%（95%CI，9.7-17.0）。進行性疾病（PD）在ROS1改變的患者中佔5.8%（95%可信區間，3.8-7.8）。合併疾病控制率（DCR）為93.2%（95%CI，90.8-95.5），合併ORR為77.4%（95%CI，72.8-82.1）。

ROS1融合試驗組的中位無進展生存期（PFS）為14.5個月，範圍為5.5至22.8個月。在大多數研究中，總體生存率（OS）沒有達到中值，但在那些有OS數據的研究中，中值為32.6個月（範圍17.2-51.4）。

在MET改變人群中，CRs和PRs的合併比例分別為3.1%（95%CI，0.5-5.7）和39.3%（95%CI，25.8-52.7）。SD患者佔36.9%（95%CI，28.6-45.1），PD為17.5%（95%CI，7.4-27.7）。DCR為78.9%（95%CI，70.3-87.4），ORR為40.6%（95%CI，28.3-53.0）。

中位PFS為5.2個月（範圍為2.4-7.3），中位OS為12.7個月（範圍為5.4-31.0）。然而，MET改變患者的存活數據不足以進一步分析。

與克唑替尼相關的最常見不良事件（AEs）包括損傷43.7%，水腫42.9%，疲勞40.1%，其次是胃腸道症狀，如噁心（39.7%）、嘔吐（36.2%）和腹瀉（36.9%）。最常見的3級以上嚴重不良事件為中性粒細胞減少（5.7%）和轉氨酶升高（4.2%）。

試驗結果

總的來說，與接受platinum-pemetrexed化療的患者相比，具有ROS1融合的NSCLC患者使用克唑替尼的緩解率有顯著改善。ROS1陽性NSCLC中最常見的變異體是CD47，但是ROS1陽性亞組間存活結果的評估結果表明，不同患者組之間沒有統計學差異。

研究人員還注意到，對克唑替尼的緩解往往發生在早期，大約50%的患者在2個療程後有客觀緩解。然而，這些對最初治療的劇烈反應往往是短暫的，因為獲得性抗藥性通常在這個人群的某個時候形成。約50%的患者在隨訪結束時病情惡化或死亡。

對克唑替尼耐藥的一個潛在解釋可能是基線突變的變異。ROS1基因重組可與其他突變同時發生，如EGFR、ALK或TP53，但ROS1融合與較好的預後相關，根據一項真實世界的分析，研究了使用ROS1蛋白抑制劑治療的ROS1重組NSCLC患者的伴隨突變。該研究最終證明伴隨突變可能會惡化該人群的PFS。然而，需要更多的研究來探索這類患者群體對克唑替尼的耐藥機制。

若干Ⅲ期臨床試驗表明，對這個患者群體使用克唑替尼的結果令人沮喪，但這些試驗並沒有特別針對MET外顯子14改變的腫瘤。分析結果表明，與ROS1融合治療MET改變的患者相比，該藥物有較低的緩解率和較短的存活期。

不良事件的高發生率也可能限制了該藥在MET陽性NSCLC人群中的使用，但研究作者對ROS1組和MET組之間的療效差異提出了一些潛在的解釋。例如，兩組的激活機制不同，而ROS1融合可能通過MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和Src同源區域2區域（包含phosphase-1和2）發出腫瘤發生的信號，以促進細胞生長和存活。在含有MET突變的腫瘤中，MET外顯子14突變阻止泛素化，從而進一步促進MET蛋白的穩定。MET外顯子14陽性的NSCLC與ROS1陽性的NSCLC的臨床病理特徵不同。

在對MET改變的非小細胞肺癌患者進行分析的研究中，在緩解率和存活率方面異質性水平是顯著的，而且以前有報導說，高水平的MET擴增更有可能對克唑替尼產生反應。

本報告的研究結果對ROS1或MET陽性的晚期NSCLC患者都是鼓舞人心的。儘管這項分析的數據進一步支持了使用克唑替尼治療ROS1融合的晚期非小細胞肺癌患者，但仍需要更多的研究來了解其對MET改變疾病患者的影響。其他酪氨酸激酶抑制劑的後續研究將對該患者人群優化。

參考文獻：

https://www.targetedonc.com/view/crizotinib-activity-in-met-altered-non-small-cell-lung-cancer-undetermined

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