2013年非小細胞肺癌臨床實踐:改變了什麼?

作者   廣東省人民醫院  廣東省醫學科學院  吳一龍

2013年的美國臨床腫瘤學年會（ASCO），涉及肺癌的研究最多，投稿量居所有癌種之首，達創紀錄的514篇，其中多數為臨床試驗的結果。毫無疑問，這些結果，尤其是設計嚴謹的臨床試驗結果，必將對臨床實踐產生重大影響。那麼，2013年的非小細胞肺癌臨床實踐，將產生什麼樣的重大變化呢？

一、局部晚期非小細胞肺癌：不宜使用高劑量放射治療

目前對不可切除的局部晚期非小細胞肺癌，標準治療是聯合化放療。學術界一致的觀點，認為在減少對肺組織損傷的基礎上，應儘量提高放射劑量以達到局部病變的最大化控制。RTOG 0617的臨床設計，就是想證明74Gy的高劑量放療，是否優於60Gy的普通劑量，同時也企圖探討西妥昔單抗的加盟是否可提高放療的療效。其設計是將464例ⅢA/ⅢB 的NSCLC，隨機分成4組：第一組，60Gy的放射治療同期聯合紫杉醇卡鉑化療之後化療鞏固化療（125例）；第二組，74Gy的放射治療同期聯合紫杉醇卡鉑化療之後化療鞏固化療（121例）；第三組，60Gy的放射治療同期聯合紫杉醇卡鉑化療和西妥昔單抗之後化療西妥昔單抗鞏固治療（108例）；第四組，74Gy的放射治療同期聯合紫杉醇卡鉑化療和西妥昔單抗之後化療西妥昔單抗鞏固治療（110例），終點指標為總生存。2011年10月在ASTRO的53屆年會上報導了初步結果，發現高劑量組反而使總生存下降。在今年的2013ASCO大會上，最後的結果顯示，高劑量組的總生存遠低於普通劑量組，復發和遠處轉移也多見於高劑量組（表1）。ASCO主席Swain在新聞發布會上明確宣布，10年探索，局部晚期肺癌高劑量和低劑量放射治療的爭議告一段落，這是一個改變臨床實踐的重要研究。

二、基因指導下的一線化療方案選擇：NO

美國Karmanos癌症研究所的Bepler報導了由美國鍋爐癌症研究所資助的一項分子標誌物指導化療方案選擇的Ⅲ期臨床試驗。該項研究採用AQUA自動化免疫組化技術檢測ERCC1和RRM1表達，然後根據RRM1和ERCC1的表達水平將患者分為4組：ERCC1低/RRM1低組、ERCC1高/RRM1低組、ERCC低/RRM1高組和ERCC1高/RRM高組，分別給予多西他賽+卡鉑、多西他賽+諾維本、吉西他濱+卡鉑、多西他賽+諾維本方案，各分子亞組對照組均採用吉西他濱+卡鉑方案。PFS為主要觀察終點。結果發現在ERCC1和RRM1均低表達組中，對照組的吉西他濱+卡鉑方案療效優於多西他賽+卡鉑方案（5.0個月vs 8.1個月），與預期結果相反。客觀有效率及OS在各組間無顯著性差異。儘管作者認為在腫瘤中的化療分子檢測是可行的，AQUA方法的缺陷使得結果呈假陰性。ERCC1、RRM1兩個分子mRNA和蛋白表達水平無相關性。

來自西班牙的Moran代表西班牙肺癌協作組（SLCG）報告了另一分子標誌物導向的化療臨床試驗BREC。該研究根據BRCA1和RAP80的三等級分類表達水平將患者分組：BRCA1高表達接受多西他賽治療、RAP80低表達接受吉西他濱+順鉑治療、其他表達水平組合採用多西他賽+順鉑治療，對照組採用多西他賽+順鉑治療，結果也是出人意料，PFS在試驗組的多西他賽組2.5個月，吉西他濱+順鉑組5.43個月，多西他賽順鉑組5.49個月，而未經分子標誌物選擇的多西他賽+順鉑對照組為5.49個月。可見試驗組不僅沒有取得主要終點的優勢，反而處於劣勢（P=0.003）。

綜合上述兩項陰性結果的臨床試驗可看出，分子標誌物檢測及指導化療方案的結果不如人意。在定量或等級分子標誌物檢測方法、樣本處理不夠標準化、mRNA和蛋白檢測的異質性等問題尚未弄清楚的情況下使用分子標誌物指導化療方案的選擇，實際是畫蛇添足、東施效顰，更是對患者的不負責任，不能直接用於臨床實踐。

三、維持治療：單藥優於雙藥

對於晚期非鱗癌的NSCLC，既往的研究已確定了維持治療的兩個有效方案，即來自ECOG 4599的紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗誘導治療後貝伐單抗維持治療，和來自PARAMOUNT的培美曲塞+順鉑誘導治療後培美曲塞維持治療，這兩個方案均顯示能顯著延長晚期肺癌的總生存期，從而成為晚期非鱗癌患者的標準治療策略。但由此而出現的問題是，三藥方案和兩藥方案誘導治療孰優孰劣？維持治療的兩個單藥孰優孰劣？甚至聯合這兩個有效的維持治療藥物是否能取得更好的療效？PRONOUNCE是一項直接比較ECOG4599和PARAMOUNT兩種方案的Ⅲ期多中心隨機研究，考慮到培美曲塞+卡鉑方案可能毒副作用較小，研究採用了一個新的主要終點指標——G4PFS（自隨機至出現Ⅳ度副反應，或出現疾病進展或死亡的時間）。該研究總共篩選了496位晚期非鱗非小細胞肺癌患者，361患者1∶1隨機至紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗組（PCB）或培美曲塞+卡鉑組（PemC）。研究結果沒有達到預期終點，中位G4PFS PemC組和PCB組為3.9個月對2.9個月，HR（90% CI） =0.85（0.70~1.04），P=0.176；中位PFS 分別為4.4個月對5.5個月，HR（95% CI）=1.06（0.84~1.35，P=0.610）。OS兩組之間也無統計學差異，分別為：10.6個月對11.7個月，HR（95% CI） =1.07（0.83~1.36，P=0.615）。毒性反應均可耐受，PCB組發生3度以上的粒細胞減少比例高於PC組，分別為：49%對比25%（P<0.001）。對於患者最關心的脫髮，神經感覺異常，PCB組顯著高於PC組，而對於另一個患者關注的化療後疲乏，兩組之間無統計學差異。

PointBreak研究，是美國的另一項頭對頭比較培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗（PemCB）然後培美曲塞+貝伐單抗維持治療對比紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗（PacCB）然後貝伐單抗維持治療的Ⅲ期隨機對照臨床研究，主要研究終點為總生存期。PointBreak研究總共篩選1259例晚期一線非鱗非小細胞肺癌患者，最終939例患者1∶1隨機至PemCB組（472例）和PacCB組（467組）。這項研究同樣沒有達到預期終點，兩組的中位總生存期分別為12.6個月對於13.4個月（HR=1.00，P=0.949），次要終點包括客觀反應率（ORR）（34.1% vs 33.0%）和疾病控制率（DCR）（65.9% vs 69.8%），差異均沒有統計學意義。但無進展生存期（PFS）差異有統計學意義，分別為6.0個月對5.6個月（HR=0.83 P=0.012），只不過絕對值僅有0.4個月之差，是否有臨床價值實屬難說。

TFINE研究，是CTONG的0904臨床試驗。這一研究的目的，是探討中國人的多西他賽合適劑量和低劑量多西他賽維持治療的可行性。該研究有兩次隨機過程，首次隨機為將晚期NSCLC患者分為接受75mg/m2標準劑量和60mg/m2低劑量的兩組，取得疾病控制的患者再次隨機分為多西他賽低劑量維持治療或觀察組。結果顯示，在療效方面，75mg/m2標準劑量等同於60mg/m2低劑量，但毒性常見於75mg組。多西他賽單藥維持治療取得了5.4個月的PFS，觀察組的PFS僅為2.7個月。

總體而言，PROUNANCE和POINBREAK兩個臨床研究，從療效看，兩個方案沒有差異，但從其他方面評價，兩藥方案不論是使用方便度、毒性反應和直觀的價格，兩藥方案的優勢不言而喻。TFINE研究則改變了國人多西他賽的用藥劑量，同時提示多西他賽單藥維持治療的可行性。

四、二線靶向治療是否需要檢測EGFR突變？Yes！

厄洛替尼和多西他賽均為非選擇的晚期NSCLC二線標準治療藥物。但作為標榜為靶向藥物的EGFR TKI，沒有靶也能發揮作用嗎？日本學者在DELTA研究中直接比較二線厄洛替尼和多西他賽治療晚期非小細胞肺癌。150例入組厄洛替尼，151例入組多西他賽，其中EGFR野生型者厄洛替尼組109例，多西他賽組89例。當不考慮EGFR突變時，兩組中位PFS和OS無差別。但對於EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他賽的PFS為1.3 vs 2.9個月（Log-Rank P=0.013，HR=1.44，95%CI：1.08~1.92），兩組OS無差別。該研究正面回答了困擾人們很久的一個問題，即EGFR野生型晚期NSCLC二線多西他賽優於厄洛替尼。

如果說DELTA研究入組時對EGFR基因狀態未加選擇，使得該研究稍存一絲遺憾的話，那麼來自中國的CT0806研究則對該問題進行了明確的說明。該研究為Ⅱ期多中心、隨機對照，比較EGFR野生型晚期NSCLC二線吉非替尼和培美曲塞的療效。共入組157例患者，吉非替尼組81例，培美曲塞組76例。主要終點指標PFS 1.6 vs 4.8個月，HR=0.51（95%CI：0.36~0.73，P<0.0001）。該研究的OS數據尚不成熟，但初步數據表明，EGFR野生型晚期NSCLC二線治療培美曲塞優于吉非替尼。

結合去年公布的Tailor研究和既往多個研究的亞組分析，似乎可以說，二線治療EGFR-TKI的作用需重新定位，佔多數的EGFR野生型患者，二線治療應以化療為首選（表2）。

五、在二線治療上值得一提的是小分子抗血管生成藥物nintedanib

Nintedanib為口服血管緊張素酶抑制劑，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET。LUME-lung 1為Ⅲ期隨機對照雙盲臨床試驗，聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC。主要終點指標PFS，次要終點指標OS。該研究包括了亞裔和非亞裔患者。1733例患者進行篩選，1313例患者隨機入組，實驗組（Nintedanib+多西他賽）655例，對照組（安慰劑+多西他賽）659例。結果PFS有顯著差異，實驗組中位PFS 3.4個月，對照組2.7個月（HR=0.79，95%CI：0.68~0.92，P=0.0019），實驗組OS 10.1個月，對照組9.1個月（HR=0.94，95%CI：0.83~1.05，P=0.270）。預先設定的亞組分析發現，腺癌患者實驗組和對照組比較，PFS和OS的差異具有統計學意義。實驗組中位PFS 4.0個月，對照組2.8個月（HR=0.77，95%CI：0.62~0.96，P=0.0193）；OS 12.6個月，對照組10.3個月（HR=0.83，95%CI：0.70~0.99，P=0.0359）。鱗癌的PFS有統計學意義，但OS則未見明顯差異。試驗結果最終證實多西他賽聯合Nintedanib可以顯著延長PFS，並且顯著延長腺癌患者的OS。這個結果對於多年來肺癌領域徘徊不前的抗血管生成藥物來說實屬不易，為將來進一步尋找分子和臨床標記物的研究奠定了基礎。

總結：2013年非小細胞肺癌的新知識，主要為：局部晚期非小細胞肺癌，不宜採用74Gy的高劑量的放射治療，高劑量放療證實有害；晚期非小細胞肺癌，不宜採用ERCC1等生物標誌物指導化療方案的選擇；維持治療，單藥維持治療優於雙藥維持治療，60mg/m2多西他賽單藥也是可選的標準之一；二線治療，EGFR野生型患者，優先使用化學治療特別是培美曲塞，也可考慮小分子抗血管生成聯合細胞毒的策略。

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