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專家介紹
呂京澴
蘇州市立醫院病理科行政主任，南京大學醫學博士，南京醫科大學碩士生導師。擅長消化、女性生殖及肺與縱隔等系統惡性腫瘤病理診斷及腫瘤發生發展機制研究。主持省市級科研項目4項，作為主要完成人參與國家級各類重大科研項目多項。近年來作為第一作者或通訊作者發表SCI論文及中文核心期刊論文多篇。曾獲江蘇省科技進步獎二等獎，蘇州市醫學新技術一等獎、二等獎，吳秉銓優秀中青年學者獎等。任中華醫學會病理學分會消化學組委員，中國醫師學會病理學分會青年委員，江蘇省抗癌協會病理學專業委員會委員，江蘇省醫師協會病理學分會委員，江蘇省研究型醫院學會理事，蘇州市醫學會病理專委會青年委員會副主任委員等職。江蘇省「六大人才高峰」培養對象；蘇州市姑蘇衛生青年拔尖人才。
最佳拍檔—EGFR與MET
近年來隨著基因組學的發展及精準醫學的提出，針對特定基因的分子靶向治療已經成為治療進展期NSCLC的重要策略。目前，多項大型臨床研究數據顯示，針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變陽性患者，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor—tyrosine kinases inhibitor，TKI)作為一線用藥與傳統的鉑類化療方案相比可明顯延長無進展生存期(Progression free survival，PFS)，極大的改善了患者生活質量，並且副作用明顯減少。近年來，相關研究顯示間質表皮轉化因子(Mesenchymmal—epithelial transition Factor，Met)擴增是EGFR-TKI耐藥機制之一，Met擴增的患者服用針對Met擴增的靶向藥物後生存質量及總生存期(Overall survival，OS)可以得到改善，因而對每個NSCLC患者檢測這些可能的分子靶點，並總結其各自的臨床特點，進行個體化靶向治療顯得尤其重要。
EGFR基因和MET基因介紹
EGFR基因位於人類7號染色體p11.2，共有21個外顯子。EGFR是原癌基因cerbB1的表達產物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。EGFR廣泛分布於哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。
MET基因位於人類7號染色體長臂(7q21-31)，長約125 kb，含有21個外顯子。c-MET蛋白是有MET基因所編碼的一種跨膜受體，它具有自主磷酸化活性，屬於酪氨酸激酶受體(receptortyrosine kinases，RTKs)超家族。主要的結構由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜內IM域、催化TK域、C末端組成。在正常的生理條件下c-MET蛋白主要表達於人體的上皮細胞。HGF是目前發現c-MET的唯一配體，主要表達於間質細胞，亦可表達於腫瘤細胞而通過自分泌機制發揮作用。
當配體與受體的結合後，EGFR和c-MET便發生了二聚化、酪氨酸磷酸化，從而激活眾多下遊信號通路，包括IPl3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和wnt等，從而發揮其促細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發育和腫瘤進展中發揮關鍵作用，當調節異常時則促進腫瘤細胞的增殖與轉移。
EGFR耐藥與MET擴增相關
2008年有學者發現c—Met基因擴增激活Erb-P13K信號途徑導致NSCLC對吉非替尼產生耐藥，於是c-Met基因擴增被認定為EGFR-TKI繼發耐藥的一種機制。曾有相關研究表明未接受EGFR—TKI治療的肺腺癌人群c-Met擴增率極低，而在EGFR—TKI繼發耐藥人群中c—Met擴增為20%。Bean等科學家在對EGFR-TKI產生獲得性耐藥的人群中進行了c-Met擴增分析，其治療前後的陽性率為3%和21%。c—Met擴增陽性樣本在耐藥前後樣本檢出比例的差異可能是由於EGFR-TKI阻斷EGFR活化後，腫瘤通過上調Met表達以廣泛激活Erb／P13K／Akt信號途徑使EGFR下遊通路活化。基於不同檢測方式，部分研究顯示c-Met擴增與EGFR基因表現出了一定的關聯性，所以Met有可能在TKI類藥物治療前即為擴增狀態而引起所編碼蛋白高度活化，並且可以與EGFR突變同時存在。
MET蛋白表達水平反應了EGFR突變患者對EGFR-TKI治療的反應性以及預後情況
2014年的一項報導指出在EGFR突變的患者中如果同時存在c-Met蛋白的高表達預示對EGFR-TKI的耐藥，而且提示預後不良。Tivantinib結合厄洛替尼在晚期NSCLC的3期臨床實驗以及Met-mAb結合厄洛替尼在晚期NSCLC的2期臨床實驗顯示c-Met蛋白表達情況可以預測患者對EGFR-TKI的反應性及患者的預後。因此在Met-TKI應用於臨床時，進行EGFR與Met兩個指標的聯合檢測對判斷腫瘤生物學行為、藥物敏感性及預後是必要的。
MET基因變異是除了EGFR之外，非小細胞肺癌中另一個重要的治療靶點
在基於亞裔的肺癌患者人群中，EGFR的突變率佔據了40%左右，除了EGFR突變之外，非小細胞肺癌中還存在其它的基因變異包括ALK基因重排、ROS1基因重排以及MET基因變異等，這些基因的異常也是非小細胞肺癌中重要的靶向治療位點，為未攜帶EGFR突變的患者帶來了靶向治療的希望。在這些變異的基因中，MET基因變異佔據了很重要的地位，也是近年來研究熱門。MET基因變異包括MET基因點突變、14號外顯子跳躍突變以及MET基因的擴增。MET基因點突變發生率極低，目前只有少量的個案報導，這些病例對基於MET基因變異的靶向治療是否有效，因為病例數較少，也沒有充分的證據。MET14號外顯子跳躍突變在基於亞裔的人群中佔據了3%的比例，並且據大量的臨床試驗或回顧性的研究分析，發現這部分患者對於靶向治療很敏感。MET基因原發性擴增在亞裔人群中的比例較低，只有0.9%。在原發性肺癌中EGFR與MET基因的變異幾乎不會同時存在，而當患者發生EGFR-TKI耐藥時經常和MET基因擴增。因此，EGFR和MET基因變異在肺癌的靶向治療中是密不可分的。在原發性腫瘤中，二者是平行檢測的治療靶點，在發生EGFR-TKI耐藥的肺癌患者中，MET則接過靶向治療的大旗，讓一部分耐藥患者繼續接受MET-TKI的治療，繼續靶向治療之路。
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