【2020ESMO】CDK4/6抑制劑最佳拍檔花落誰家?氟維司群乳腺癌治療C...

作者：中山大學腫瘤醫院 王樹森教授

傳統激素受體（HR）陽性乳腺癌以內分泌治療為主，但部分患者會出現原發或繼發性耐藥，耐藥後用藥選擇非常有限。CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的蓬勃發展無疑是近年來乳腺癌治療領域中最亮眼的話題之一，目前靶向CDK4/6i聯合內分泌治療已成為HR陽性晚期乳腺癌的一線治療標準方案。隨著CDK4/6i+內分泌治療時代的到來，關於CDK4/6i最佳拍檔之爭亦有愈演愈烈之勢，FIRST及FALCON等系列對比研究均證實，氟維司群一線內分泌治療的療效顯著優於三代芳香化酶抑制劑（AI）。基於此，選擇新的生物標誌物預測CDK4/6i聯合內分泌治療的精準人群探索也得到了更多關注。而氟維司群作為聯合靶向治療的基石，在本屆ESMO中亦有相關重磅級研究力證其地位。

王樹森 教授

中山大學腫瘤醫院乳腺癌單病種首席專家

內科乳腺病區主任、主任醫師、博士生導師

國家腫瘤質控中心乳腺癌質控專業委員會委員

中國乳腺癌篩查與早診早治指南專家委員會委員

國家衛健委乳腺癌合理用藥指南專家委員會委員

中國研究型醫院協會乳腺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

中國臨床腫瘤協會乳腺癌專業委員會常務委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會青委會副主任委員

廣東省抗癌協會化療專業委員會主任委員

廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會主任委員

廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

廣東省醫師協會乳腺專科工作委員會副主任委員

FLIPPER研究

氟維司群C位出道，或成聯合靶向一線治療的重要選擇

在既往的Ⅲ期PALOMA-3研究[1]中，對比了氟維司群聯合哌柏西利和氟維司群單藥治療既往經內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效，結果顯示氟維司群聯合哌柏西利與氟維司群單藥組相比可顯著延長患者的PFS（11.2個月對4.6個月），證明了氟維司群聯合哌柏西利這一治療方案的臨床可行性，並成為CDK4/6i聯合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者獲益的強有力證據。由於PALOMA-3研究的出色結果，研究者們繼續探索，以期將氟維司群聯合哌柏西利推進治療一線，從而惠及更多患者。

本次ESMO大會上，一項氟維司群聯合哌柏西利對比氟維司群聯合安慰劑一線治療內分泌敏感的HR+/HER2-絕經後晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究，即FLIPPER研究[2]引發了領域內學者的高度關注。該研究共納入189例患者，經隨機分組後，94例患者接受哌柏西利（125 mg，每28天為一治療周期，用藥3周停用1周）+氟維司群（500 mg，第一周期d1、d15，之後28天一次）治療，95例患者接受安慰劑+氟維司群（方案同上）治療。

研究結果顯示，經中位時間為28.6個月的隨訪後，接受哌柏西利聯合氟維司群治療的患者1年PFS率為83.5%，高於氟維司群單藥組（71.9%，HR=0.55，P=0.064）。在次要研究終點方面，聯合組的中位PFS對比單藥組明顯延長（31.8個月對22.0個月，校正HR=0.52，P=0.002），患者疾病進展風險降低48%。在不良事件方面，該聯合方案的安全性整體可控。需要注意的是，在FLIPPER研究的入組人群中，70%的患者既往接受過AI治療，66%的患者既往接受過TAM，與目前臨床實踐的比例相符，氟維司群聯合CDK4/6i方案在以上超半數AI敏感人群中，取得了長達31.8個月的PFS，結果令人欣喜。而在既往AI單藥經治超過25%的一線MONARCH3研究中，AI+CDK4/6i的PFS僅有28.1個月。另外，今年ASCO上報導的PARSIFAL研究中只有10%的患者既往接受過AI治療。

圖1 1年PFS率

圖2 腫瘤緩解和臨床獲益

綜上，FLIPPER研究無疑為氟維司群聯合哌柏西利方案成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療優選提供了強有力的證據。

CDK4/6i最佳拍檔C位之爭

氟維司群 or 來曲唑？

儘管CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療中擁有不可撼動的地位，但到目前為止，尚未有研究對CDK4/6i進行直接比較。與此同時，對於選擇何種內分泌治療聯合CDK4/6i也是當下研究的熱點。PARSIFAL研究[3]已證明哌柏西利+氟維司群與哌柏西利+來曲唑的療效相當，但研究者們仍希望繼續探索不同內分泌治療手段在聯合CDK4/6i中的差異。

今年ESMO會議上，一項研究[4]通過匹配校正間接比較法（MAIC）評估不同CDK4/6i+內分泌治療方案一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效。該項研究選擇了MONALEESA-3和PALOMA-1兩項研究，通過MAIC方法對一線治療患者進行匹配。

研究結果顯示，瑞博西尼+氟維司群組較哌柏西利+來曲唑組的PFS更長（未加權：27.1個月對20.0個月；加權：27.8個月對20.0個月）。在OS方面，瑞博西尼+氟維司群組也具有顯著優勢（未加權：HR=0.587; 加權：HR=0.513）。該研究證明了，在MONALEESA-3和PALOMA-1中，無論在PFS還是OS方面，氟維司群相較於來曲唑而言兼具治療優勢。而這一研究結果也為瑞博西尼聯合氟維司群的方案提供了額外的治療依據。

大型meta分析結論

CDK4/6i聯合氟維司群是HR陽性乳腺癌最佳治療選擇

內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌患者全身治療的基礎。近年來，靶向治療在這一部分人群中的探索日益深入，CDK4/6、PI3K和mTOR抑制劑紛紛湧現，相繼進入HR陽性乳腺癌治療的臨床研究和應用，靶向與內分泌治療的結合已經成為大勢所趨。然而，由於這些新組合從未在臨床試驗中被直接比較，究竟該如何為患者選擇合適的靶向+內分泌治療方案的疑問也不禁困擾著領域內的臨床醫生。

為了探尋HR陽性乳腺癌的最佳治療選擇，一項meta分析[5]評估了以不同內分泌治療手段為基礎的治療方案在晚期HR陽性乳腺癌患者中的療效。該項研究納入了32項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗共計12293例患者，通過評估應用不同治療方案患者的PFS和OS，來觀察這些方案的療效。

對於內分泌敏感型患者，PFS分析中納入了包含5200例患者的10項隨機對照研究，其中涉及10種不同治療方案。分析結果顯示，CDK4/6i+氟維司群表現最優（SUCRA=97.3%），CDK4/6i+AI±戈舍瑞林（SUCRA=89.8%）次之。另外在OS分析中共納入了包含2157例患者的5項試驗，CDK4/6i+氟維司群同樣高居榜首（SUCRA=97.3%），而CDK4/6i+ AI±戈舍瑞林（SUCRA=89.8%）和氟維司群單藥（SUCRA=61.8%）稍遜之。

在內分泌耐藥患者中，PFS分析納入了20項臨床研究（6635例患者），對比了高達20種治療方案的PFS。結果表明，CDK4/6i+氟維司群方案療效最優（SUCRA=95.7%），其次為Capivasertib+氟維司群（SUCRA=88.7%）。在OS方面，研究比較了11項研究（4377例患者）的12種治療方案，結果顯示Capivasertib+氟維司群（SUCRA=84.7%）和CDK4/6i+氟維司群（SUCRA=69.9%）最有可能延長患者的OS。

該研究無疑為HR陽性乳腺癌治療提供了強有力的臨床決策支持。由此可見，CDK4/6i+氟維司群無論在內分泌敏感還是內分泌耐藥患者中，均表現出了極優的PFS和OS獲益，不愧為HR陽性乳腺癌的最佳治療方案。

邁向精準治療

淋巴單核比或成為有效標誌物

CDK4/6i+氟維司群已在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中表現出明顯的治療優勢，但並非所有患者均能從中獲益。在CDK4/6i聯合內分泌治療時代，亟需尋找準確的生物標誌物，用以篩選能夠從不同治療方案中獲益的人群。

已有文獻表明[6]，淋巴細胞與單核細胞的比值（LMr）可反映機體的免疫狀態和腫瘤進展程度，低LMr在幾種類型的腫瘤中均與較差的PFS相關。在今年ESMO會議上，報導了一項探索這一炎症標誌物在乳腺癌中應用的研究[7]。

在這項回顧性研究中，研究者對106例接受哌柏西利聯合氟維司群一線治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者進行分析。通過測定外周血單核細胞與淋巴細胞計算LMr，LMr的最佳截斷值為5.2。通過Cox比例風險模型和Kaplan-Meier生存曲線分析了LMr與PFS之間的相關性。

研究結果表明，在CDK4/6i治療有效和無效患者中，LMr存在顯著性差異，而對CDK4/6i有效的患者LMr更高。在為期30個月的隨訪中，L/M＜5.2組患者的中位PFS為3個月（95%CI：0.8~3.6），而L/M≥5.2組患者的PFS率尚未達到（PPP

圖3 LMr作為預測值評估PFS的結果圖

綜上，LMr與應用哌柏西利聯合氟維司群的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的PFS之間存在顯著相關性，提示未來或可使用LMr作為選擇哌柏西利聯合氟維司群方案治療的預測值，從而實踐優選方案的精準治療策略。

【小結】

對於HR陽性乳腺癌而言，CDK4/6i時代已然來臨，但若想令CDK4/6i發揮最優療效，我們仍需繼續探索CDK4/6i的最佳治療策略。內分泌治療作為HR陽性乳腺癌的基石，其與CDK4/6i的聯合為患者帶來更好的生存獲益，但如何選擇不同的治療方案與治療時機仍面臨困難，CDK4/6i最佳拍檔可能需要更多生物標誌物來確定更精準的細分人群，從而為患者帶來個體化的最優方案。

參考文獻：

1.Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016, 17(4):425-439.

2.GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs.) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (Hormone Receptor)+/HER2– endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC) . Ann Oncol, 2020, 31 (suppl_4): S1142-S1215.

3.PARSIFAL: A randomized, multicenter, open-label, phase II trial to evaluate palbociclib in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine-sensitive patients with estrogen receptor (ER)[+]/HER2[-] metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 1007-1007.

4.Comparative effectiveness of ribociclib plus fulvestrant (RIB+FUL) versus palbociclib plus letrozole (PAL+LET) as first-line (1L) treatment (Tx) of HR+/HER2 advanced breast cancer (ABC) assessed by matching-adjusted indirect comparison (MAIC).

5.Endocrine therapy-based treatments in hormone receptor-positive/HER2-negative advanced breast cancer: systematic review and network meta-analysis. ESMO Open, 2020, 5:e000842.

6.Cancer-related inflammation. Nature, 2008, 454(7203):436–444.

7.Utility of Lymphocyte-Monocyte ratio (LMr) for predicting Progression Free Survival (PFS) in patients with HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer (MBC) treated with Palbocilcib + Fulvestrant as first-line therapy.

編輯整理丨中國醫學論壇報 可頌