【2020 ESMO】「內分泌+」時代:靶向聯合風起雲湧,氟維司群基石依舊

2021-01-10 騰訊網

作者：北京大學腫瘤醫院 宋國紅教授

內分泌治療是國內外指南一致公認的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的標準治療。從FIRST、FALCON研究到CONFIRM/CHINA CONFIRM研究，無論內分泌初治還是經治人群，氟維司群都被證實是一線和二線內分泌治療的優選方案。

近年來，HR+晚期乳腺癌內分泌治療新藥物、新方案、新研究可謂風起雲湧，晚期乳腺癌內分泌治療從氟維司群單藥模式進入了「氟維司群+」新時代。內分泌耐藥是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療的最大挑戰之一。根據耐藥機制，各類新型靶向藥物相繼問世，從細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑到磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）抑制劑等，並各自在聯合氟維司群的臨床研究中都有了相應陽性結果，「氟維司群+」時代呈現出百花齊放的喜人景象，顯示出巨大的潛力和延長生命的希望。

PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑上市後的第三大作用於HR+晚期乳腺癌的靶向治療藥物。2020 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會（以下簡稱2020 ESMO）中，多項來自不同PI3K抑制劑聯合氟維司群用於HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究競相綻放，於研究者們，有喜悅，有思考，更有曙光。

宋國紅 教授

北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科副主任，大內科教研室副主任

主任醫師，博士學位，碩士生導師

主持國家自然科學基金項目及留學人員基金

美國國立衛生研究院NIH國家癌症研究所NCI訪問學者

北京癌症防治學會乳腺癌精準靶向診療專業委員會主任委員

中國女醫師協會乳腺疾病研究中心常務委員

北京乳腺病防治學會內科專業委員會常務委員

北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會 常委

中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會 常委

中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常委 副秘書長

北京中西醫慢病防治促進會乳腺癌精準防治全國專家委員會 副主任委員

「氟維司群+」時代

PI3K抑制劑爭奇鬥豔，孰能真正「錦上添花」？

氟維司群+Alpelisib治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期試驗——SOLAR-1研究總生存（OS）結果（LBA18）

研究背景：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，約40%攜帶編碼PI3K α亞基的PIK3CA突變，且與生存期短等不良預後相關。Alpelisib是一種選擇性PI3K α抑制劑。III期SOLAR-1研究2018年達到主要終點：PIK3CA突變隊列中，相較於安慰劑+氟維司群組（172例），alpelisib+氟維司群組（169例）中位PFS顯著延長[11.0個月對5.7個月，風險比（HR）=0.65，95%可信區間（CI）：0.50~0.85，P＜0.001]，且不良事件可控。

研究設計：572例芳香化酶抑制劑（AI）治療進展後的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者根據PIK3CA狀態分為PIK3CA突變隊列（341例）和PIK3CA野生隊列（231例）。每個隊列中，患者按1:1隨機接受alpelisib（300 mg，qd）+氟維司群（500 mg，d1、q4w，在第1周期d15強化注射一次）或安慰劑+氟維司群治療。主要終點為PFS（PIK3CA突變隊列），關鍵次要終點為OS（PIK3CA突變隊列），其餘次要終點包括但不限於ORR/臨床獲益率（CBR）、安全性、生活質量。

研究結果：（1）OS：截止於2020年4月23日，PIK3CA突變隊列中，alpelisib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組中位OS分別為39.3個月和31.4個月，絕對差值為7.9個月，但差異未能達到統計學意義（HR=0.86，95%CI：0.64~1.15，P=0.15），見圖1。（2）亞組分析：合併肺和（或）肝臟轉移或循環腫瘤DNA檢出PIK3CA突變人群，alpelisib+氟維司群較安慰劑+氟維司群的OS有所改善[肺和（或）肝臟轉移OS：32.7個月對22.8個月，HR=0.68，95%CI：0.45~1.00；循環腫瘤DNA檢出PIK3CA突變人群：34.4個月對25.2個月，HR=0.74，95%CI：0.51~1.08，見圖2]。（3）兩組各有148例和164例患者中斷原研究方案治療，alpelisib+氟維司群延遲了至首次化療的時間（23.3個月對14.8個月，HR=0.72，95%CI：0.54~0.95）。（4）中位隨訪42.4個月後，安全性數據與前期結果仍保持一致。

圖1 PIK3CA突變隊列OS

圖2 血漿ctDNA中PIK3CA突變患者的OS

研究結論：儘管PIK3CA突變隊列兩組患者的OS差異未達到統計學意義，但基於alpelisib+氟維司群較安慰劑+氟維司群中位OS延長，進一步支持了主要終點中觀察到的PFS顯著延長結果。

MEN1611+曲妥珠單抗±氟維司群治療HER2+/PIK3CA突變晚期或轉移性乳腺癌的Ⅰb期劑量遞增試驗結果（B-PRECISE-01研究，Poster347）

研究設計：MEN1611是一種新型的口服PI3K抑制劑。在抗HER2二線治療進展後的HER2+/PIK3CA突變晚期或轉移性乳腺癌患者中，確定與曲妥珠單抗±氟維司群聯合使用時MEN1611的安全性和最大耐受劑量（MTD）、II期試驗推薦劑量（RP2D）。次要目標包括評價該方案的初步抗腫瘤活性、藥代動力學和藥效動力學。

研究結果：MEN1611+曲妥珠單抗±氟維司群的組合顯示出可接受的耐受性，且在劑量逐步上升階段未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），大多數治療相關不良事件（TRAEs）可通過支持治療控制且可逆。RP2D為48 mg bid。MEN1611+曲妥珠單抗±氟維司群聯合療法均具有顯著抗腫瘤活性：5例（42%）患者部分緩解，5例（42%）疾病穩定，其中4例（33.3%）患者疾病控制時間＞8個月，2例（16.7%）患者在第11個月仍在治療中。

研究結論：MEN1611+曲妥珠單抗±氟維司群方案可良好耐受、安全性可控，且在HER2+/PIK3CA突變晚期或轉移性乳腺癌患者中具有良好抗腫瘤活性、有望延長疾病控制時間。

GDC-0077或安慰劑聯合哌柏西利+氟維司群治療PIK3CA突變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的隨機、雙盲Ⅲ期試驗（INAVO120研究，355TiP）

研究設計：GDC-0077是另一種新型的選擇性的PI3Kα抑制劑。內分泌治療進展後的PIK3CA突變HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者隨機接受GDC-0077（9 mg、qd）+哌柏西利（125 mg、d1~21）+氟維司群（500 mg、d1，在第1周期d15強化注射一次）方案（q4w）或安慰劑+哌柏西利+氟維司群方案治療，直至疾病進展或無法耐受。主要終點為PFS，次要終點包括ORR、最佳整體反應率、CBR、OS、緩解持續時間（DOR）、安全性等。

GDC-0077治療HR+/HER2-乳腺癌I/Ib期試驗中PI3K通路生物標誌物和臨床反應分析（Poster336）

研究設計：納入接受GDC-0077單藥（20例）、GDC-0077+來曲唑＋哌柏西利（33例）、GDC-0077+來曲唑（37例）、GDC-0077+氟維司群（60例）4類治療方案的HR+/HER2-乳腺癌患者。腫瘤組織標本採用免疫組織化學染色檢測Ki67、pAKT（Ser473）和pS6（Ser235/Ser236）表達。血液標本採用二代基因測序（NGS）檢測PIK3CA突變頻率。標本採集均在基線（入組時或治療第1個周期d1給藥前）和治療第1個周期d15進行。

研究結果：（1）PIK3CA的中位MAFr15（第1個周期d15的突變等位基因頻率除以d1的頻率）在獲得部分緩解（PR）患者中最低，在發生疾病進展（PD）患者中最高，見圖3。（2）這些生物標誌物的藥效抑制與GDC-0077劑量和治療方案均無關。（3）Ki67和pS6的表達與治療反應相關。（4）Ki67表達與治療時間和PFS均相關。

圖3 不同腫瘤緩解情況患者的PIK3CA中位MAFr15

研究結論：利用血液/腫瘤組織標本中PI3K通路生物標誌物表達水平或臨床影像學表現來預測PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者對GDC-0077單藥或聯合ET（來曲唑或氟維司群）±哌柏西利的治療反應是可行的。各治療方案相應預測標誌物的進一步分析有賴於更成熟的臨床數據。

「氟維司群+」時代

為HR+乳腺癌未來的治療藍圖添上新的希望

縱觀前述2020 ESMO中公布的SOLAR-1、B-PRECISE-01和INAVO120研究，都是在積極探索基於氟維司群的不同PI3K抑制劑聯合方案用於晚期乳腺癌治療：共性的是，氟維司群仍然是各種聯合方案的基石；欣慰的是，臨床治療武器有望更加豐富、方案有望更加優化；殷切期待B-PRECISE-01、INAVO120等研究後續結果的出爐，為「氟維司群+」時代聯合方案的優化提供更多證據，也期待療效預測生物標誌物的相關探索能夠同步開展並早日得出可切實指導臨床實踐的結果，為精準治療提供準確、可及的指引！

編輯整理丨中國醫學論壇報 可頌

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