新型乳腺癌內分泌治療藥物:氟維司群一文掌握

新型乳腺癌內分泌治療藥物近幾年發展迅速，今天為大家詳解選擇性雌激素受體下調劑（SERD）——氟維司群。

什麼是選擇性雌激素受體下調劑？

顧名思義，SERD 就是能夠下調雌激素受體 (ER) 水平和活性的藥物。氟維司群是現有 SERD 中唯一上市的藥物，其作用機制有 2 點：

氟維司群無雌激素作用，可與 ER 結合競爭性結合拮抗雌激素作用；

氟維司群與 ER 結合後，可通過誘導 ER 降解，阻斷 ER 功能。

因氟維司群可誘導 ER 降解，所以使用氟維司群後的 ER 水平相比使用前會出現下降。免疫組織化學研究也表明，一次肌肉注射氟維司群可導致 ER、孕激素受體（PR）以及 Ki-67 表達的劑量依賴性下降。

他莫昔芬與氟維司群有什麼區別？

說到雌激素受體性拮抗劑，很多人可能會想到的是大名鼎鼎的他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）。因為 TAM 也可以與 ER 結合從而產生競爭性抑制雌激素的作用，過去將 TAM、雷洛昔芬和託瑞米芬這些藥物稱為雌激素受體拮抗劑劑。

但後來研究發現這種稱謂是有問題的，因為這些藥物既有激動劑、也有拮抗劑的作用，具體的作用取決於靶組織。這類藥物對雌激素有不同的作用，使人們將其從「雌激素拮抗劑」重新定義為選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)。兩者區別見下表：

氟維司群的「單純」抗雌激素活性及其降解 ER 蛋白的能力，是該藥的基礎作用機制，使得該藥成為可以治療 ER 陽性乳腺癌患者 (包括對 TAM 或芳香化酶抑制劑 [AI] 已產生耐藥的患者) 有臨床療效的原因。

氟維司群 250 mg q4w 和氟維司群 500 mg q4w 之爭

氟維司群在前期研究中臨床療效有限，分析其原因是該藥在臨床前乳腺癌模型中對 ER 的降解水平較高，而在患者腫瘤中的 ER 僅有部分降解作用。

後來一項新輔助治療研究證實了氟維司群的顯著劑量依賴性生物效應，增加氟維司群的劑量會使 ER、PR 及增殖指標 Ki-67 均下降更多。腫瘤生物標誌物的這種劑量依賴性下降，符合二線治療研究在絕經後晚期乳腺癌患者中觀察到的劑量依賴性臨床有效性，也符合各項試驗在一線治療中的發現。

為確認氟維司群的劑量使用與療效關係，對既往內分泌治療失敗後晚期絕經 ER+乳腺癌患者開展了氟維司群 500 mg q4w 和氟維司群 250 mg q4w 頭對頭比較的 CONFIRM 臨床試驗，研究結果顯示二者的 PFS 分別是 6.5 月和 5.5 月（HR = 0.80 ,P = 0.006）。CONFIRM 研究證實氟維司群 500 mg 療效優於 250 mg，也證實了氟維司群劑量依賴性的療效關係。

在前期 9238IL/0020 和 9238IL/0021 已經證實 TAM 治療後患者使用氟維司群 250 mg 不劣於 AI（阿那曲唑），在耐受性良好情況下，氟維司群 500 mg q4w 的療效也是優於 AI 的。

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SERD 的未來

氟維司群的口服生物利用度極低，所以需每月肌肉注射給藥，且需要低溫（2～8℃）保存，相比於口服 TAM 和 AI 類，使用多有不便。

科學家在努力研發生物利用度更高、藥動學特徵更理想且在乳腺中具有強效抗雌激素活性的可以口服 SERD 類新藥，從而發現了第二代和第三代 SERD，其中一些已經在接受臨床評估。

GDC-0810 是新型非類固醇口服 SERD，在 TAM 敏感和耐藥的乳腺癌異種移植模型中，以及攜帶 ERα 基因 (ESR1) 激活突變的模型中，均表現出強大的抗腫瘤活性。一項Ⅰ期研究的結果顯示，即使對於 ESR1 突變患者，GDC-0810 也能有效作用於其靶點，該藥對 ER 陽性晚期乳腺癌的絕經後女性可能有臨床益處。

選擇性雌激素受體下調劑 (SERD) 還很年輕，未來值得期待。