研究顯示
Claudin 18.2 在多個癌組織中的表達呈高度選擇性，以及在特定癌種如胃癌、胰腺癌等患者中呈高陽性率，使得圍繞 Claudin 18.2 開發的靶向治療、
腫瘤免疫治療具有較廣的潛在獲益人群和較低的毒性，因而該靶點引起了諸多國內外藥企的關注。
Claudins 是一類存在於上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，是緊密連接的重要組成部分，1998年由 Shoichiro Tsukita 等發現。該家族有 24 個成員，具有 4 個跨膜結構域（見圖1A），參與調控細胞旁通透性和電導1，2。人類 Claudin 18 基因有兩個可供選擇的 1 號外顯子，因而產生 Claudin 18.1 和 Claudin 18.2 兩種蛋白亞型（圖1B），兩者在第 1 個胞外結構域約 50 個胺基酸的序列上只有 7 個胺基酸殘基的差異（圖1C紅框標註）3。
▲ 圖1. Claudin 18 基因和 Claudin18 兩個剪接變異體蛋白
A.Claudin 蛋白模型2
B.Claudin 18 基因組結構4
C.Claudin 18 兩個剪接變異體蛋白第 1 個胞外區蛋白序列跨種屬比對3
不同的 Claudin 蛋白在正常組織中的表達譜會有差異
2。Claudin 18.1 只在正常肺臟中表達
5，而 Claudin 18.2 特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃
幹細胞區不表達
4，多項研究指出Claudin 18.2 蛋白在其它正常組織中不表達
4，6。
有意思的是，Claudin 18.2 蛋白在胃癌、胰腺導管腺癌、胰腺神經內分泌瘤、胰腺腺泡細胞癌、膽管癌、肺非小細胞腺癌、肺大細胞癌、食管腺癌、食管胃結合部腺癌和卵巢癌的部分患者中異常表達4，6-10，不同癌種 Claudin 18.2 陽性率見表1。
Claudin 18.2 在癌組織和正常組織的顯著差異性可能源於 Claudin 18.2 啟動子區域 CREB 結合位點在正常組織中 CpG 高度甲基化，而在正常細胞癌變過程中 CpG 甲基化水平降低，進而 CREB 參與激活 Claudin 18.2 的轉錄。4
▲ 表1 不同癌種 Claudin 18.2 陽性率
目前被批准進入
臨床試驗的靶向 Claudin 18.2 療法主要有三類：
單克隆抗體、CAR-T 細胞和雙特異性抗體（見表2）。
▲ 表2 獲批進行
臨床試驗的靶向 Claudin 18.2 藥物（截止至2020/9/15）
*信息源自 www.cde.org.cn
www.chinadrugtrials.org.cn
及藥企公司官方網站
Claudin 18.2 單抗藥 Zolbetuximab(IMAB362)
在目前所有被批准進入
臨床試驗的靶向 Claudin 18.2 藥物中，研發進度最快的是
Astellas 的 Zolbetuximab（IMAB362）。IMAB362 是一種特異靶向 Claudin 18.2 的人鼠嵌合 IgG1 單抗，其與腫瘤細胞 Claudin 18.2 第 1 個胞外區結合，通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）來誘導
腫瘤細胞死亡
11。
一項臨床 IIa 期（MONO）試驗評估了 IMAB362 作為單一療法在≥50%
腫瘤細胞中等或強表達 Claudin 18.2 的晚期胃、胃食管交界處或食管腺癌患者中的安全性和有效性：共有 54 位患者入組，
ORR 為 9%，SD 為 14%；對於≥70%
腫瘤細胞中等或強表達 Claudin 18.2 的患者，
ORR 為14%，SD 為 17%，IMAB362 表現出較好的安全性，絕大部分的治療相關的
不良反應為小於四級，主要為噁心(61%)、嘔吐(50%)和乏力(22%)
12。
在2016年 ASCO
會議上報導了 IMAB362 臨床 IIb 期（FAST）試驗的結果，該
臨床試驗在 161 例患者中評估了 EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）聯合或不聯合 IMAB362治療≥40%
腫瘤細胞中等或強表達 Claudin18.2 的晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的療效：與單一化療相比，
IMAB362 將平均 PFS 從 4.8 個月延長至 7.9 個月，中位 OS 從 8.4 個月延長到 13.2 個月；對於≥70%
腫瘤細胞中等或強表達 Claudin 18.2 的患者，
EOX+IMAB362 的組合療法中位 OS 是單純 EOX 治療近 2 倍（16.7vs9個月），而 3/4 級
不良反應發生率並未顯著增加，提示了 IMAB362 聯合化療一線治療晚期胃/胃食管結合部腺癌具有較好的療效和安全性
13。目前，IMAB362 正在全球範圍進行多項多中心雙盲隨機 III 期的
臨床試驗。
Claudin18.2 CAR-T (CT041)
CAR-T 細胞療法成功的關鍵是選擇正確的靶點作為抗原，即理想的 CAR-T 靶點是應該只在
腫瘤細胞表達，這樣可以防止 CAR-T 錯誤地殺傷健康細胞引起
不良反應。
Claudin 18.2 因其表達模式的特殊性，是 CAR-T 治療實體瘤具有巨大潛力的靶點。2019年科濟生物公布了 Claudin18.2 CAR-T (CT041) 的單臂開放性臨床 I 期結果：該試驗入組了 12 例 Claudin 18.2 陽性的晚期胃腺癌或胰腺癌患者，給予其自體 Claudin18.2 CAR-T 細胞治療，在 11 例可評估的患者中，完全緩解 1 例；部分緩解 3 例，病情穩定 5 例；疾病進展 2 例，總 ORR 為 33.3%，平均 PFS 130 天，未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性事件14。
目前 CT041 治療 Claudin18.2 陽性的晚期胃腺癌或胰腺癌的多中心開放性臨床 Ib 期
臨床試驗正在開展
15，今年8月，CT041 自體 CAR-T 細胞注射液用於治療 CLDN18.2 陽性實體
腫瘤的
臨床試驗申請通過了 NMPA 藥品審評中心的許可
16。
雙特異性抗體
Claudin 18.2 雙特異性抗體藥物研發也喜訊不斷。今年6月，Sparx Therapeutics 公司在 AACR-2020 年會上首次公布了Claudin 18.2/PD-L1 雙抗 SPX-301（Abstract# 534）的臨床前結果，該研究由 Sparx Therapeutics 公司和北京大學
腫瘤醫院壽成超教授課題組合作開展：動物實驗結果表明，
SPX-301 與單抗藥物有類似的 PK 特徵，能有效抑制穩定表達 Claudin 18.2 的 MC38 腫瘤生長，且免疫原性較低，安全性較好，目前該公司已經啟動 SPX-301 的中試和安全性評價。
Amgen
®/百濟神州共同研發的 Claudin 18.2/CD3 雙抗 AMG910 在今年7月，獲得 NMPA 的 IND 批覆
16，AMG910 在國外正在開展 70 位 Claudin 18.2 陽性胃癌患者的 I 期
臨床試驗15。
雖然抗 PD 療法開啟了人類治療癌症的新紀元，但是單一的抗 PD 療法並不是對所有類型的腫瘤都有效。如果腫瘤微環境中缺少腫瘤浸潤淋巴細胞，即使是 PD-L1 陽性的腫瘤，單一的抗 PD 療法不一定有效
17，因此，針對新靶點的靶向治療和腫瘤免疫治療將會是已有的
腫瘤治療方法的重要補充，Claudin 18.2 因其特殊的表達模式以及與臨床結果較好的相關性，將會是繼 PD-L1 之後下一個伴隨
診斷（CDx）熱點。
目前，靶向 Claudin 18.2 單抗、雙抗和 CAR-T 療法均以組化篩查
腫瘤Claudin 18.2 陽性/高表達患者為基礎。前述的多項
臨床試驗結果提示靶向 Claudin 18.2 療法對免疫組化檢測（IHC） Claudin 18.2 陽性率更高的癌症患者亞群療效更好
12，13，但值得注意的是，Claudin 18.2 不僅在腫瘤中的表達因不同癌種、不同人種存在差異，還在同一
腫瘤內呈現出異質性
4，6-8，18，因此，通過
精準地 IHC 篩查 Claudin18.2 表達，可以導向性的收納臨床入組群體，進而提高藥物開發的成功率；在藥物上市後，也可以指導治療和用藥，對於臨床試驗數據的可靠性以及精準醫療的有效性是至關重要的。鑑於該靶標蛋白的高度同源性（圖1），IHC 應用的
診斷級別抗體開發極具挑戰。Abcam 提供 3 個 Claudin 18.2 或 Claudin 18 重組兔單克隆抗體（RabMAb
®），見下表。
其具有高特異性、高靈敏度和高批間穩定性等優勢，其中ab222512在 Claudin 18.2 多項研究中已得以應用8，19（圖2）。
▲ 圖2 ab222512 胃癌、正常胃組織、胃腸化生組織組化染色圖19
(a-l)不同胃癌類型的 Claudin18.2 表達 (m-p) 正常胃黏膜 Claudin18.2 表達
(n) 胃腸化生組織
同時，Abcam 還可以針對藥企/
診斷公司個性化的需求，
使用行業引領的兔雜交瘤抗體開發專利技術，為客戶提供包括 Claudin 18.2 在內的各種抗體原料。
20-22結語
Abcam 現擁有兔雜交瘤（Hybridoma）、B 細胞克隆（B-cell cloning）以及基於二代測序技術（NGS）的三大兔單克隆抗體（RabMab
®）開發平臺，全面契合藥企/
診斷公司的各種需求，例如
診斷抗體（CDx）、
抗體藥物篩選及驗證抗體（ADA/PK/PD）
以及抗體藥物前體發現（Drug candidate discovery）等。我們共同期待兔單抗技術繼續發揮其獨有的優勢，創造新的輝煌。與您攜手，共創未來。
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郵箱：lambert.xue@abcam.com
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