作者：莊蓉，張輝，職璞，李奇光，西安市精神衛生中心；張孝勇，復旦大學
強迫障礙（Obsessive compulsive disorder，OCD）是一種以反覆持久出現的強迫觀念或強迫行為為基本特徵的精神疾病。OCD的平均發病年齡18~29歲。2019年公布的調查數據顯示我國OCD的終生患病率為2.4%，其發病率在常見精神疾病中排名第四。儘管有部分患者的病情可以得到緩解，但強迫症狀常常持續數十年，給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔。造成該現象的原因之一是目前OCD的病因及發病機制尚不明確，無法針對病因進行治療。
近幾十年來的神經影像學研究發現OCD患者存在皮質—紋狀體—丘腦—皮質環路（CSTC環路）的異常。CSTC環路即大腦皮層將信號投射至紋狀體，並通過蒼白球將信號傳遞給丘腦，最終反饋回大腦皮層的神經環路。該神經環路或腦區的神經遞質及相關代謝物有何改變呢？目前尚無明確結論。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是一種無創顯示腦內神經遞質的技術，主要以磁共振氫質子波譜（1H-MRS）應用最為廣泛。其原理是基於分子化學結構產生的化學位移區分不同代謝物。1H-MRS常用定位方法為受激回波採集模式法（stimulated-echo acquisition mode，STEAM）和點分解波譜法（point-resolved spectroscopy，PRESS）。
波譜定量通常涉及一個或一組譜峰強度的測量，然後將測得的譜峰強度轉化為代謝物濃度的估算值。1H-MRS分析可測量的代謝物包括N-乙醯天冬氨酸（NAA）、穀氨酸穀氨醯胺複合物（Glx）、γ-氨基丁酸（GABA）、膽鹼（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（mI）及乳酸（Lac）等。因NAA是反應神經元受損的重要標誌物，穀氨酸是最重要的興奮性神經遞質，而GABA是最主要的抑制性神經遞質，故本文分別綜述OCD腦磁共振波譜在NAA、Glx及GABA方面的研究結果，探索OCD患者在神經生化方面的改變，為進一步明確OCD的病因提供證據。
1.NAA的MRS研究
NAA主要存在於中樞神經系統的神經元中，是人腦中濃度最高的代謝物之一，可參與神經元滲透壓調節過程，且與中樞神經系統中的脂質合成及髓鞘形成有關，NAA能提示神經元的完整性及功能狀態。關於OCD患者腦內NAA濃度最早的研究結果發表於1997年，Ebert等發現患者右側紋狀體及前扣帶回NAA水平明顯低於正常對照組。此後，相繼出現了許多關於NAA的研究。有研究發現OCD患者前扣帶回、紋狀體、尾狀核、內側丘腦、背外側前額葉皮層等腦區NAA下降。
Gnanavel等納入了OCD組、未患病一級親屬組及健康對照進行分析，研究發現OCD組與親屬組相比，前扣帶回和尾狀核NAA明顯降低，而親屬組與健康組相比上述腦區NAA也降低，提示前扣帶回和尾狀核NAA水平降低可能為疾病素質指標。因為OCD經常在兒童青少年期發病，所以有些關於兒童患者的研究。Fitzgerald發現與正常兒童相比，患兒雙側的內側丘腦處NAA明顯下降。NAA濃度下降很可能與神經元丟失、損傷、破壞等有關。
有研究發現NAA降低水平與疾病嚴重程度相關，Ebert等發現OCD症狀越嚴重，其前扣帶回NAA水平越低。經5-羥色胺再攝取抑制劑等有效幹預後，患者腦內NAA水平會顯著升高；也有研究對患者進行認知行為治療幹預後發現其海馬NAA的水平也較治療前明顯升高。這些說明有效的治療可以逆轉NAA的減少。值得注意的是，部分研究結果並沒有得出OCD患者腦區NAA下降的結論，如有研究中發現OCD患者前扣帶回、丘腦、基底節區、額葉及頂葉白質NAA水平與健康組相比無明顯差異。甚至有些研究中發現患者腦區NAA水平是呈現升高狀態的。
腦內NAA升高支持OCD無效神經元修剪的神經發育理論，也有可能NAA升高會損害神經元的滲透壓調節或導致神經元過度興奮，可能就會出現習慣化或儀式化的行為及情緒障礙等。
總之，大多數研究都提示CSTC中某些區域的NAA代謝水平異常，更進一步證實了強迫障礙患者CSTC環路異常的假說。但是因為現有的研究結果一致性欠佳且研究內容有限，目前難以明確某個腦區或哪條神經環路的NAA水平對臨床診斷、評估嚴重程度及判斷預後等有明顯的提示意義。
2.Glx的MRS研究
在大多數臨床研究中穀氨酸和穀氨醯胺被統稱為Glx，因在臨床磁共振機型（1.5T或者3T）穀氨酸和穀氨醯胺的MRS信號相互重疊。穀氨酸從穀氨酸能神經元釋放後，然後通過神經元-膠質細胞間的穀氨酸-穀氨醯胺循環再生穀氨酸。複合Glx峰已被廣泛用作穀氨酸能神經元活性的標誌。穀氨酸可見於所有的腦細胞類型，尤其在神經元中的濃度最高。穀氨酸是腦內主要的興奮性神經遞質，幾乎可以興奮腦內所有區域的神經元，穀氨酸和穀氨酸能通路在腦內突觸連接正常發育和記憶中發揮著重要作用。
穀氨酸的過度刺激可導致許多病理狀態引起細胞死亡造成神經毒性損傷。除了作為神經遞質外，穀氨酸還作為重要代謝物參與許多生物化學過程如中間代謝和蛋白質更新等，機體在正常氧化代謝受損時可出現穀氨酸水平低下。1998年Moore等的個案報導中報告了一名9歲的OCD患兒經過12周帕羅西汀的有效治療後尾狀核Glx水平明顯下降，提示可能在OCD的發病機制中穀氨酸佔有一席之地。此後近20來年學者們陸續開展了Glx的相關研究。Andrade等發現OCD患者前扣帶回Glx水平升高。
Parmar等研究發現經過12周艾司西酞普蘭治療後患者尾狀核和內側丘腦Glx水平明顯下降，而且前扣帶回Glx水平與強迫症狀嚴重程度明顯相關。Glx水平升高提示穀氨酸可能產生明顯的神經興奮毒性作用，影響相應腦區的功能。另一方面，也有很多研究提示腦區內Glx水平下降，如Zhu等發現患者內側前額葉皮層及右側丘腦Glx水平明顯下降，而且結果顯示強迫行為越嚴重患者右側丘腦Glx水平越低。部分研究間的結果不一致的原因可能與納入對象、樣本量大小、感興趣區域的選擇、疾病特點（首發年齡、病程、症狀亞型、症狀嚴重程度、共病）等方面有關。例如有研究發現OCD患者前扣帶回Glx水平與病程、抑鬱情緒明顯相關，丘腦穀氨酸水平與患者的焦慮情緒呈正相關，Chen等發現右側丘腦Glx水平與強迫行為明顯負相關。
大多數研究的感興趣區域集中在CSTC環路，Glx的升高或降低均提示代謝異常，故進一步支持CSTC環路異常為OCD發病機制之一的假說。但也有少數研究涉及到了經典CSTC環路以外腦區的代謝情況，提示可能其它腦區的代謝或功能異常也參與了OCD的發生。還有一點需要指出的是，由於穀氨酸和穀氨醯胺之間通過穀氨酸-穀氨醯胺循環和關鍵酶反應存在著明顯的聯繫，穀氨酸和穀氨醯胺水平可向相反的方向變化，導致Glx作為疾病標誌物的敏感性降低，故應該在方法技術層面從Glx中進行穀氨酸譜線分離，以更加客觀地了解穀氨酸的作用。
3.GABA的MRS研究
GABA是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，可以抑制穀氨酸能神經元釋放穀氨酸，影響突觸的形成及重塑，對大腦神經發育產生重要作用。除作為神經遞質外，GABA可以通過三羧酸循環中的「γ-氨基丁酸旁路」發揮重要作用。截止2019年11月可檢索到的國內外關於OCD腦磁共振波譜成像在GABA濃度方面的文章僅4篇。2012年Simpson等發現OCD組的內側前額葉皮質GABA水平是降低的，而且該區域GABA水平與發病年齡負相關，相對於男性患者而言，女性患者GABA水平更高，然而在背外側前額葉皮質區域未發現GABA的明顯異常。
Zhang等研究發現患者眶額葉皮質GABA水平顯著下降，其濃度與耶魯-布朗強迫思維、行為及強迫總分明顯負相關。有研究者發現通過靜點氯胺酮可以使OCD患者內側前額葉皮質的GABA水平快速升高，並伴隨著強迫症狀的迅速減輕。Li等對前扣帶回區域進行MRS研究，發現患者組GABA是明顯升高的，而且未發現其與患者的人口學特徵及臨床特點之間有相關性，也未發現與既往藥物治療的相關性。但該研究中僅有5例為首發未治療的患者，另18例均為對兩種SSRIs藥物無應答的患者，入組對象的異質性可能會對結果產生影響。上述僅有的幾個研究提示CSTC環路的部分區域GABA水平異常。
GABA相關研究較少的原因可能是腦內GABA濃度較低，而且其共振峰與其他以高濃度存在的分子（如肌酸、穀氨酸和穀氨醯胺）的共振峰之間相互重疊，故對設備及技術要求較高，限制了GABA的臨床研究。將來還需要進行更多的GABA研究以明確其在OCD發病中的影響。
4.研究總結及局限性
綜上所述，大多數MRS研究已經顯示OCD患者在CSTC環路，尤其是背外側前額葉皮質、眶額葉皮質、前扣帶回、紋狀體、丘腦等區域存在NAA、Glx及GABA水平異常，故從分子層面支持了OCD患者CSTC環路異常的發病假說。但是這些神經遞質及代謝物水平的具體異常情況，包括升高或降低程度，異常的腦區以及與臨床症狀間的關係等仍無明確結論。可能是由於研究對象的異質性（症狀類型及嚴重程度、既往治療情況、共病等）或樣本量大小、MRS測量方法、定量方法等原因，部分研究結果不一致。而且目前絕大多數研究都只納入了患者組和健康對照組，僅極少數研究中納入了未患病一級親屬組，對臨床高危人群的識別及早期幹預的提示意義不夠明確。此外，現有的研究絕大多數都是以CSTC環路作為感興趣區域來分析其代謝物質的變化，故將來可以開展CSTC環路以外的腦區研究，以進一步找到與OCD有關的異常腦區。
5.展望
基於目前的研究，將來的研究方向可涉及以下幾方面：1）因目前涉及療效相關性的研究不多，故將來可納入同質性好的首發未治療OCD患者進行治療幹預，分析代謝物質濃度與臨床特點及治療效果等的相關性，以期MRS的研究結果能更多地服務於臨床實踐，為臨床評估預後等方面提供參考；2）納入未患病的一級親屬組進行研究，以進一步確定OCD在MRS方面的遺傳易感性生物標記物，有助於識別OCD高危人群以進行早期幹預；3）與單體素不同，採用多體素MRS或者MRS成像技術（MRSI）檢測OCD患者，提供更豐富的信息；4）將MRS與結構磁共振、功能磁共振成像及其他成像模態相結合，研究神經遞質代謝改變與腦區結構或功能改變之間的相關性，為進一步明確OCD的發病機制提供依據；5）將MRS與遺傳學研究結合，確定OCD影像學水平的生物學表型與易感基因之間的相關性，可進一步找到確切的易感基因以深入研究OCD的發病機制。
來源：莊蓉,張輝,職璞,李奇光,張孝勇.磁共振波譜在強迫障礙中的研究進展[J].國際精神病學雜誌,2020,47(02):227-229+246.
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