全面解析糖尿病「神藥」恩格列淨專利!

專欄：心血管疾病藥物晶型

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「近日，國知局專利覆審委審查決定，勃林格殷格翰重磅品種「恩格列淨」的化合物專利於國內全部無效。」

降糖藥恩格列淨

恩格列淨（Jardiance®）是由勃林格殷格翰及禮來公司聯合研發的一款SGLT-2抑制劑，用於2型糖尿病患者，除了核心的降糖功能，同時還可使心血管獲益，降低患有心臟疾病的2型糖尿病患者因心血管死亡的風險。

恩格列淨通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收，從尿中直接排糖，是獨特的不依賴胰島素的降糖途徑。有研究表明，恩格列淨還能帶來減輕體重，降低血壓，降低尿酸的額外收益，且引起低血糖風險較低。

恩格列淨市場情況

恩格列淨於2014年5月22日獲得歐洲EMA批准上市，2014年8月獲美國FDA批准，2014年12月獲日本PMDA批准上市，2017年獲批在中國上市，恩格列淨已獲得60多個國家指南共同推薦。

作為糖尿病領域的重磅藥，2018年恩格列淨全球銷售額達21.2億美元，佔據了SGLT2抑制劑超過50%的市場份額。2019年，恩格列淨全球銷售額（含仿製藥）大約58.5億美元，2020年上半年，全球銷售額近20億美元。

根據藥物綜合資料庫（PDB）顯示，在全球主要列淨類產品中，恩格列淨自2017年開始反超達格列淨和卡格列淨。

2018年原研藥廠勃林格殷格翰最大的增長動力來自於降糖藥恩格列淨，14.61億歐元的銷售收入相比2017年增長了45%。

恩格列淨藥物原研專利

根據專利法的規定，在藥物專利中，核心專利一般指化合物專利，通過申請藥物化合物專利、製備方法專利、藥物新用途專利以及晶型專利等來對新藥進行專利保護，形成藥品專利壁壘，維護企業該藥品的利益。目前恩格列淨的化學物專利在國內已處於失效狀態，除此之外，本文整理了原研藥品的部分國內其他相關有效專利。

圖：產品專利中的化合物專利，晶型專利，製劑專利

恩格列淨核心化合物專利CN103450129B的申請日為2005年3月11日，原本到期日是2025年3月11日。上市當年化合物專利中的權利要求就被專利覆審委宣告部分無效，今年8月，國家智慧財產權審查決定恩格列淨化合物專利全部無效。

從藥品專利保護角度的來看，晶型專利、製劑專利、合成路線等都有可能無效，化合物專利是藥物專利的核心，也是化學藥品專利的布局基石。目前，國內企業在進行仿製藥之前，還需要注意避開晶型專利及其他專利保護範圍。

圖：恩格列淨結構式及3D模型

晶型專利

目前恩格列淨晶型專利CN101155794B最早到期日是2026年5月2號。在此之前還有近6年的專利壁壘。恩格列淨的晶型專利CN101155794B中保護了化合物的一種穩定晶型，滿足對於藥物活性物質的重要要求。製備方法中有3項獲得授權，分別對恩格列淨、中間體、晶型的製備方法進行了保護。 

圖：晶型專利CN101155794B中的晶型X射線粉末衍射圖

對於晶型專利而言，突破方法無非是打破原研晶型專利使其無效，亦或者開發出更有優勢的新晶型。目前，國內已有多個恩格列淨晶型專利，但是如何將其更好的投入商業中，還需要更進一步的研究。藥物晶型在很大程度上會影響藥物的溶解度、溶出度、生物有效性等，從而對於藥物的穩定性、生物利用度及療效產生影響。同時不同的劑型及給藥方式也會受藥物晶型的制約。根據藥品領域內的已有經驗，突破晶型、工藝或製劑專利壁壘相對容易、成本相對較低且收益巨大。

結語

通過新晶型、新劑型、新適應症、新處方工藝、新給藥途徑等等改進的改良型新藥，或許可以成為製藥企業新的突破點。改良型新藥具有高成功率、高回報、低風險等優勢。在我國帶量採購和鼓勵藥品創新等政策的影響下，改良型新藥將持續被市場看好。

作為一家專注於晶型研究及高端製劑開發服務的企業，新陽唯康力求在未來的市場中能夠大力幫助企業獲得成功。

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