急性泛發性發疹性膿皰病研究進展

何永萍，汪盛， 四川大學華西醫院皮膚性病科

急性泛發性發疹性膿皰病( acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP) 是一種少見的皮膚 病，發病率僅為1 ～5/1 000 000，於1980 年由 Beylot 等［1］報導並命名。該病可由藥物、感染或其他因素 誘發，約90%的患者發病前有用藥史，主要是抗生 素( β-內醯胺類最常見) ，臨床上以紅斑基礎上發生的成片針尖大小非毛囊性無菌性膿皰及發熱等全身 症狀為特徵［2］。AGEP 的確切發病機制迄今尚未完 全釐清。一般認為它是一種 T 細胞介導的遲髮型 超敏反應。近年來，有學者發現部分 AGEP 患者攜 帶 IL36ＲN 基因突變，顯示 AGEP 發病可能具有遺 傳學基礎。本病易與泛發性膿皰型銀屑病( generalized pustular psoriasis，GPP) 等無菌性膿皰病相混 淆。EuroSCAＲ 評分對本病的診斷有一定幫助。 AGEP 的治療首要原則是去除病因，一般預後良好。 本文對 AGEP 的病因、發病機制、臨床表現、輔助檢 查、診斷及鑑別診斷、治療與預後進行了綜述。

1 病因

AGEP 的病因尚不完全清楚，文獻報導約 90% 的患者發病前有用藥史，主要是抗生素( β-內醯胺 類最常見)［3-4］、解熱鎮痛藥、抗癲癇藥、降壓藥、化 療藥物、生物製劑［5-6］等( 表1) 。甲基強的松龍和地 塞米松可用於治療 AGEP，但也有誘發該病的報 道［7-8］。此外，與AGEP 有關的誘因還包括:感染［9］、 紫外線照射、重金屬( 如汞、鉈等) 、蜘蛛咬傷［10］等。

2 發病機制

AGEP 的確切發病機制迄今尚未完全釐清。一 般認為它是一種 T 細胞介導的遲髮型超敏反應。 近年來，有學者發現部分 AGEP 患者攜帶 IL36ＲN 基因突變，顯示 AGEP 發病可能具有遺傳學基礎。 斑貼試驗和體外試驗證實 AGEP 是一種由 T 淋 巴細胞介導的遲髮型超敏反應［14］。致病因子( 主要 為藥物) 與機體接觸後，通過抗原遞呈細胞，激活特 定的 CD4 + 和 CD8 + T 淋巴細胞。被激活的淋巴細 胞快速增殖並遷移入真皮和表皮。致敏的 CD8 + T淋巴細胞隨後釋放穿孔素/顆粒酶 B 並通過 Fas 配 體機制誘導表皮角質形成細胞凋亡，致使組織破壞 和表皮內水皰形成［15］。在 AGEP 的初期，水皰內主 要包含 CD4 + T 淋巴細胞和角質形成細胞。這些細 胞釋放出大量的中性粒細胞趨化因子 CXCL8，趨化 中性粒細胞進入水皰，最終形成無菌性膿皰［16］。 CD4 + T 淋巴細胞接受抗原刺激後，在不同的條 件下可分化成不同亞型的 T 淋巴細胞，執行不同的 功能。通過對藥物相關 CD4 + T 淋巴細胞的分析發 現，AGEP 患者體內主要的 T 淋巴細胞亞型為 Th1 細胞。Th1 細胞主要分泌 IL-2、IFN-γ 和 GM-CSF ( 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子) 等。這些細胞因 子可與 CXCL8 發揮協同作用，促進形成無菌性膿 皰［16］。在一部分 AGEP 患者中，CXCL8 會誘導 CD4 + T 淋巴細胞分化成Th2 細胞，分泌Th2 類細胞 因子，如 IL-4 和 IL-5［17］。IL-5 是一種能刺激嗜酸性 粒細胞生長和分化的強效刺激因子，這就可以解釋 為何約 30% 的 AGEP 病例會出現外周血嗜酸性粒 細胞升高。 另外，在 AGEP 的發病過程中，Th17 細胞可能 也發揮了一定作用。Th17 細胞釋放 IL-17 和 IL-22。 IL-17 是一種能夠招募中性粒細胞的強效前炎性細 胞因子，它也可以與角質形成細胞釋放的 CXCL8 產 生協同效應，促進膿皰形成［18-19］。 在分子遺傳學研究方面，近年來發現 IL36ＲN 基因突變與部分 AGEP 患者發病有關。Nakai 等［20］ 於2015 年報告 1 例二氫可待因誘發的日本 AGEP 患者，檢測發現該患者攜帶 IL36ＲN c. 28C ＞ T 雜合 突變。同年，Navarini 等［21］也報導了 1 例由阿莫西 林誘發的 40 歲日本 AGEP 患者攜帶 IL36ＲN c. 338C ＞ T 純合突變，研究者發現該患者似乎比不 伴突變的 AGEP 患者更容易出現唇或口腔損害。 IL36ＲN 負責編碼 IL-36 受體拮抗劑 IL-36Ｒa ( interleukin-36 receptor antagonist) 。IL-36Ｒa 在包括 皮膚在內的上皮組織中高度表達，屬於 IL-1 家族。 它可以競爭性結合 IL-36 受體 IL-1ＲL2 ( interleukin1 receptor-like 2) ，結合後 IL1ＲL2 不能招募 IL-1 受 體輔助蛋白，從而抑制 IL-36α、IL-36β、IL-36γ 對下 遊促炎症信號通路( MAPKs/NF-κB) 的作用，避免炎 症反應的發生［22-23］。當 IL-36ＲN 發生突變時，其編 碼的 IL36Ｒa 結構發生改變，對 IL-1ＲL2 的拮抗能力 減弱甚至喪失，而IL-36α、IL-36β、IL-36γ 與IL-1ＲL2 的結合則相應增加，通過激活下遊促炎症信號通路， 最終引起皮膚的炎症反應。近來有學者發現，在AGEP 患者的外周血中，由 Th17 細胞產生的細胞因 子 IL-17、IL-22 水平明顯升高［20］。IL-17 及 IL-22 均 可誘導 IL-36 產生。因此可以推測，患者如攜帶 IL36ＲN 突變，IL-36 將很可能持續激活下遊炎性通 路，從而促發和加重 AGEP 的臨床表現。 目前 IL36ＲN 突變已被證實與多種無菌性膿皰 病發病有關，如: GPP、連續性肢端皮炎、皰疹樣膿皰 病等。因報導例數有限，IL36ＲN 突變是否就是 AGEP 的分子遺傳學基礎，尚需更多的研究來確定。

3 臨床表現

AGEP 潛伏期一般約 2 ～ 5 天。典型皮損表現 為在全身皮膚瀰漫性潮紅、腫脹的基礎上出現非毛 囊性、淺表性、無菌性小膿皰。皮疹分布以屈側為 主，最初常發生於面部或間擦部位，但很快泛發全 身。黏膜及掌蹠部位很少受累，少數患者有黏膜損 害，但症狀表現常輕微且局限。其他不常見的皮損 尚有顏面水腫、水皰、紫癜或靶形皮損等。近年，發 現一些致敏藥物( 如萬古黴素、萬古黴素聯合左氧 氟沙星、氟氯西林等) 導致的 AGEP，可出現水皰、大 皰、大面積的表皮剝脫和黏膜受累，類似 StevensJohnson 症候群( Stevens-Johnson syndrome，SJS) 或中 毒性表皮壞死松解症候群( toxic epidermal necrolysis，TEN) 的臨床表現。另外，一些由卡馬西平、別嘌 醇等藥物誘發的 AGEP，可出現多形性皮疹，伴有嗜 酸性粒細胞明顯升高、內臟受累，臨床表現類似於藥 物超敏反應症候群( drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS) ［24］。AGEP 患者常伴發熱，體溫一 般在38℃以上。膿皰和發熱一般持續約1 周左右 即迅速消退，繼發廣泛的脫屑。約 20%的患者會出 現系統受累，多為肝臟、腎臟及肺功能受損［18］。肝 髒受累包括肝細胞性損害和膽汁淤積性損害，均表 現為肝酶升高。腹部超聲檢查顯示肝臟腫大或脂肪 變性［25-26］。腎臟受累時常表現為急性腎功能不全 ( 少尿、血肌酐升高等) ，如伴有血尿、蛋白尿則為器 質性腎功能不全［25］。肺受累時可出現雙側胸腔積 液，導致呼吸困難、低氧血症。嚴重的 AGEP 患者可 出現多器官功能障礙、瀰漫性血管內凝血，甚至 死亡［18］。

4 實驗室檢查

多數患者外周血白細胞總數及中性粒細胞百分 比增高，血沉增快。膿液細菌培養陰性。斑貼試驗 有助於篩選致敏藥物，但需權衡有無再次誘發 AGEP 的可能性，審慎使用。此外，體外試驗如淋巴 細胞轉化試驗、巨噬細胞遊走抑制( MIF) 試驗、肥大細胞脫顆粒( MCD) 試驗等對尋找致敏藥物也有一 定的幫助［11］。體外試驗雖然安全性高，但結果不穩 定，操作繁雜，臨床尚難普遍開展。

5 組織病理學表現

AGEP 組織病理學特徵為角層下膿皰或棘層上 部的 Kogoj 海綿狀微膿腫，角質形成細胞壞死; 真皮 乳頭水腫，白細胞破碎性血管炎及血管周圍炎性細 胞浸潤( 主要為中性粒細胞及嗜酸性粒細胞)［11， 27］ 。

6 診斷及鑑別診斷

6． 1 診斷 AGEP 的診斷主要依靠病史、臨床表 現、實驗室檢查和組織病理學表現，但有時容易與其 他無菌性膿皰病混淆。EuroSCAＲ 評分對本病的診 斷有一定幫助( 表2) 。

6． 2 鑑別診斷 AGEP 主要需與以下無菌性膿皰 病鑑別: ①GPP: 該病常反覆發作，在膿皰出現前可 有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上 出現膿皰，膿皰可擴大融合形成「膿湖」。部分患者 有家族史。組織病理表現為表皮呈銀屑病樣增生伴 角化不全，棘層上部可見 Kogoj 微膿腫，真皮淺層毛 細血管擴張、迂曲。②角層下膿皰病:該病是一種慢 性良性復發性膿皰性皮膚病，中年婦女多見，臨床表 現為環狀或匐形性群集、片狀分布的淺表鬆弛性膿 皰，如波紋狀，有時可見到液平面。好發於身體皺褶 處，如腋窩、腹股溝、乳房下及腹壁。黏膜、面部、頭 部及肢端很少累及。組織病理改變為位於表皮淺層 的角層下膿皰，膿皰內主要為中性粒細胞，偶有嗜酸 性粒細胞。膿皰下方表皮幾乎無改變，僅見浸潤的 中性粒細胞、輕微的細胞間水腫。

7 治療及預後

AGEP 具有自限性，病程短，預後良好。停止接 觸可疑誘因以及給予對症支持治療可使大部分患者 病情恢復。嚴重者則需使用糖皮質激素，皮損通常 在用藥數日內消退。Sidoroff 等［11］認為除非有明確 且顯著的感染徵象，一般不必使用抗菌藥物。AGEP 很少出現嚴重的併發症和後遺症，偶有合併可逆性 急性腎功能衰竭的報導。AGEP 的死亡率低於 5%， 死亡常常是因為多器官功能障礙和瀰漫性血管內凝 血，存在死亡高風險的患者一般合併有其他疾病或 皮損廣泛且有黏膜受累［18］。本病治療好轉後很少 復發，但如再次接觸相同誘因也可能導致 AGEP 再 次發作。

 

8 總結

AGEP 臨床少見，在臨床和組織病理表現上均 容易與 GPP 等其他無菌性膿皰病相混淆，但該病在治療和預後上與 GPP 有顯著不同。AGEP 是一種自 限性疾病，病程短，預後良好。輕者給予對症支持治 療即可，嚴重者需使用糖皮質激素。而 GPP 病情重 且反覆發作，預後不佳。治療上，GPP 首選阿維A 或免 疫抑制劑，一般避免使用糖皮質激素。因此，早期正確 診斷對於AGEP 患者的合理用藥具有重要意義。 AGEP 是一種由 T 淋巴細胞介導的遲髮型超敏 反應，可由多種因素誘發。它與 GPP 在發病機制上 似乎有共同的分子遺傳學基礎—IL36ＲN 突變。但 因報導例數太少，AGEP 與 IL36ＲN 突變的關係目前 尚難以明確，需要更多的研究給予釐清。

參考文獻略。

來源：何永萍,汪盛. 急性泛發性發疹性膿皰病研究進展[J]. 中國皮膚性病學雜誌,2018,32(12):1464-1468.

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