Science:挑戰常規!高水平HDL不一定有益!

圖片來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院Daniel Rader博士實驗室。

2016年3月14日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等多種機構的研究人員推翻一項人們普遍接受的醫學觀點：高水平的HDL膽固醇（HDL-C）是有好處的。他們注意到編碼一種結合到高密度脂蛋白（HDL）上的細胞受體蛋白的基因當發生一種特定突變時會阻止這種受體發揮功能，並證實由於一種遺傳原因增加的HDL-C水平可能實際上是不好的。這種突變導致冠狀動脈心臟病風險增加，即便是在HDL-C（編者註：HDL-C是與HDL結合的膽固醇，當HDL水平高時，HDL-C水平也會升高，因而被認為是「好的」膽固醇）水平增加的情形下，也是如此。相關研究結果發表在2016年3月11日那期Science期刊上，論文標題為「Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease」。

之前的研究已提示著HDL可能並不像心臟學家通常所認為的那樣如此良好地防止心臟病，特別是在幾項針對提高HDL的藥物的臨床試驗已證實很少有或根本沒有這種保護效果之後，尤其如此。論文通信作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院遺傳學系主任Daniel J. Rader博士說，「關於HDL的這種觀點最近已變成它可能並不直接防止所有心臟病的看法。我們的結果表明提高HDL水平的一些原因實際上會增加心臟病風險。這次首次證實提高HDL水平的一種基因突變反而會增加心臟病風險。」

Rader和他的同事們以328名HDL水平明顯增加的參與者為測試對象，對他們基因組中的脂質調節區域進行測序，以便鑑定出高水平HDL的遺傳原因。他們著重關注的一種基因是SCARB1，它編碼清道夫受體B1（Scavenger Receptor B1, SR-B1），即細胞表面上的一種主要HDL受體。

在這種測序過程中，研究人員首次鑑定出一名SCARB1功能完全缺失的參與者，其體內具有異常高水平的HDL（大約150 mg/dL），而人體正常水平大約為50 mg/dL。這名參與者具有兩個拷貝的SCARB1基因突變 P376L，研究人員證實這會導致HDL受體功能破壞。

在研究人員所採取的方法當中，他們製造出這名SCARB1功能缺失的參與者的誘導性多能幹細胞（iPSCs），並利用iPSCs產生肝細胞，隨後證實這些新產生的肝細胞攝取HDL的能力顯著下降。Rader解釋道，「這種突變阻止這種受體進入細胞表面，而為了攝取HDL，它就應當在細胞表面上。這種受體功能的破壞是由於蛋白合成期間它存在摺疊和加工錯誤。」

通過觀察其他人的基因組測序信息，研究人員能夠證實只攜帶單拷貝SCARB1 P376L突變的人體內也有更高水平的HDL-C。由此看來，Rader和他的同事們基於他們對SCARB1功能的了解以及之前針對小鼠的研究，就已有一種預感：SCARB1 P376L突變雖會提高HDL，也可能似乎自相矛盾地增加心臟病風險。

通過與世界上的其他研究人員合作，Rader和他的同事們能夠準確地證實了他們之前的猜測。Rader說，「這種SCARB1變異體，儘管比較罕見，但是也足夠頻繁出現，從而允許我們研究它對只攜帶單拷貝這種突變的人們的HDL水平和心臟病的影響。」

Rader指出一種增加SCARB1表達或活性的治療方法儘管會降低血液HDL水平，但仍然可能是一種降低心臟病風險的方法。Rader作出結論，「這項研究證實HDL的保護效應當更加依賴於它如何發揮作用而不僅僅是它存在的多少。我們仍然需要更多地了解HDL功能與心臟病風險之間的關係。」（生物谷 Bioon.com）

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Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease

doi:10.1126/science.aad3517

Paolo Zanoni1,*, Sumeet A. Khetarpal1,*, Daniel B. Larach1,*, William F. Hancock-Cerutti1,2, John S. Millar1, Marina Cuchel1, Stephanie DerOhannessian1, Anatol Kontush2, Praveen Surendran3, Danish Saleheen3,4,5, Stella Trompet6,7, J. Wouter Jukema7,8, Anton De Craen6, Panos Deloukas9, Naveed Sattar10, Ian Ford11, Chris Packard12, Abdullah al Shafi Majumder13, Dewan S. Alam14, Emanuele Di Angelantonio3, Goncalo Abecasis15, Rajiv Chowdhury3, Jeanette Erdmann16, Børge G. Nordestgaard17, Sune F. Nielsen17, Anne Tybjærg-Hansen18, Ruth Frikke Schmidt19, Kari Kuulasmaa20, Dajiang J. Liu21, Markus Perola20,22, Stefan Blankenberg23,24, Veikko Salomaa20, Satu Männistö20, Philippe Amouyel25, Dominique Arveiler26, Jean Ferrieres27, Martina Müller-Nurasyid28,29, Marco Ferrario30, Frank Kee31, Cristen J. Willer32, Nilesh Samani33,34, Heribert Schunkert35, Adam S. Butterworth3, Joanna M. M. Howson3, Gina M. Peloso36, Nathan O. Stitziel37, John Danesh3,9, Sekar Kathiresan36, Daniel J. Rader1,†, CHD Exome+ Consortium‡, CARDIoGRAM Exome Consortium, Global Lipids Genetics Consortium

Scavenger receptor BI (SR-BI) is the major receptor for high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (HDL-C). In humans, high amounts of HDL-C in plasma are associated with a lower risk of coronary heart disease (CHD). Mice that have depleted Scarb1 (SR-BI knockout mice) have markedly elevated HDL-C levels but, paradoxically, increased atherosclerosis. The impact of SR-BI on HDL metabolism and CHD risk in humans remains unclear. Through targeted sequencing of coding regions of lipid-modifying genes in 328 individuals with extremely high plasma HDL-C levels, we identified a homozygote for a loss-of-function variant, in which leucine replaces proline 376 (P376L), in SCARB1, the gene encoding SR-BI. The P376L variant impairs posttranslational processing of SR-BI and abrogates selective HDL cholesterol uptake in transfected cells, in hepatocyte-like cells derived from induced pluripotent stem cells from the homozygous subject, and in mice. Large population-based studies revealed that subjects who are heterozygous carriers of the P376L variant have significantly increased levels of plasma HDL-C. P376L carriers have a profound HDL-related phenotype and an increased risk of CHD (odds ratio = 1.79, which is statistically significant).