來源：中國科普博覽（ID：kepubolan）
製作：譚芳呈（中科院青島生物能源與過程研究所分子微生物工程團隊）
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
微生物廣泛分布在我們的生活環境中。溫泉是嗜熱微生物的天堂，朽木是木質素降解菌的夢鄉，而醫院則是一個病原菌的集結地。
儘管醫院每日都會清潔消毒，但環境中還是殘留著各種各樣的病原微生物。銅綠假單胞桿菌就是醫院中常見的一種病原微生物。
Part. 1
全球每年有200萬人感染上的致病菌
銅綠假單胞桿菌是一種常見的條件致病菌，位於醫院的分離菌的首位。廣泛的分布在醫院的各個角落，容易引起病患傷口的二次感染，以及肺部囊胞性纖維病（cystic fibrosis，CF），同時先天性免疫缺陷或者是因為感冒等導致的免疫力下降的人群感染上該菌的機率則大大增加。
據權威調查統計，全球每年有200萬人感染上銅綠假單胞桿菌，造成9萬人死亡，患病致死率為4.5%。因此，防治銅綠假單胞桿菌的感染成為全社會迫切解決的問題。
Part. 2
臨床上是如何治療銅綠假單胞桿菌感染？
目前治療銅綠假單胞桿菌的手段一般是使用抗生素，有廣譜類青黴素、三代頭孢、四代頭孢、單環β-內醯胺類、氨基糖苷類、碳青黴烯類和喹諾酮類。
然而，銅綠假單胞桿菌在與抗生素長期鬥爭的過程中，自身也變得更加強大了起來，對抗生素的免疫能力不斷地提高。因此在臨床治療的過程中，通過不斷加大抗生素用量或者使用不同類抗生素來聯合殺菌以應對這一問題。不過這也導致銅綠假單胞桿菌的耐藥性變得越來越強，而且陷入了一個惡性循環。
526 株銅綠假單胞菌對主要抗菌藥物的敏感率
因此，人類不能一味再濫用抗生素，而應該從其他方面尋求突破，比如降低銅綠假單胞桿菌的抗藥性。
濫用抗生素導致超級細菌
來源Veer圖庫
Part. 3
銅綠假單胞桿菌的生物膜
是它的「保護傘」
近年來，科學家們致力於研究耐藥機制來尋求降低該菌的耐藥性的方法。其耐藥機制主要有以下三類：
（1）細菌產生活性酶，如β-內醯胺酶、氨基糖苷鈍化酶等，能夠使抗菌藥物失去活性。
（2）細菌改變抗菌藥物作用的靶位，如青黴素結合蛋白(PBPs)、DNA螺旋酶等結構發生改變，從而逃避抗菌藥物的抗菌作用。
（3）體外形成的生物膜，給細菌提供了一個天然的「保護傘」，從而阻礙了抗生素接觸到菌體。目前，國內外的科學家聚焦於如何拿掉「保護傘」來降低其耐藥性。
銅綠假單胞菌
圖片來源：維基百科
銅綠假單胞桿菌的生物膜主要由多糖組成，伴隨著少量的酶和DNA。引起人體感染的銅綠假單胞桿菌是粘液型的，因其分泌產生粘性的褐藻膠多糖而形成生物膜。
褐藻膠是一種線性多糖，具有保水性，能使銅綠假單胞桿菌應對乾旱的環境，其粘著性能使銅綠假單胞桿菌緊緊地附著在患者體內，極難清除乾淨。如果能在生物膜的表面撕開一道「缺口」，為抗生素接觸細菌打開「直通道」就好了。
那麼褐藻膠作為生物膜的主要成分，是否可以通過降解褐藻膠多糖來破壞生物膜呢？
Part. 4
撕開生物膜「保護傘」的「勇者」
——褐藻膠裂解酶
科學家們用褐藻膠裂解酶配合抗生素作用銅綠假單胞桿菌，結果發現能一定程度上降低細菌的耐藥性。這為人類防治銅綠假單胞桿菌的感染帶來新的突破。
英國倫敦大學學院兒童健康研究所科學家Alkawash發現，使用褐藻膠裂解酶降解銅綠假單胞桿菌的生物膜，能夠提高抗生素治療CF患者的效果。美國加州海港中心科學家Bayer同樣將褐藻膠裂解酶用於降解心膜炎患者體內的銅綠假單胞桿菌的生物膜，促進抗生素的療效。
中國科學院微生物研究所馬旅雁團隊發現的糖苷水解酶PslG能夠降解銅綠假單胞桿菌PAO1菌株生物膜，通過小鼠實驗證明了該酶能夠有效清除腸道中的銅綠假單胞桿菌，並提高抗生素的療效。
不過由於糖基的乙醯化，目前單獨使用褐藻膠裂解酶降解細菌型褐藻膠的效率不是很高，因此促進抗生素的療效還有待提高。
針對這個瓶頸可以有兩個努力方向，提高褐藻膠裂解酶活性和褐藻膠的去乙醯化。
目前，中國科學院青島生物能源與過程研究所的研究人員在褐藻膠去乙醯化研究上取得進展。研究團隊在人腸道擬桿菌Bacterides clarus中首次發現了一種水解褐藻膠乙醯基的酯酶。
之後他們與中國科學院微生物研究所馬旅雁團隊合作發現：聯合使用該酶能夠大大提高褐藻膠裂解酶降解褐藻膠生物膜的效率，顯著降低了假單胞菌對抗生素的耐受性。
目前，褐藻膠裂解酶在臨床上的應用還需要更進一步的研究，褐藻膠裂解酶是否能適應人體內複雜的環境，在體內是否能引起免疫反應等都值得更多的思考和研究。
相信在眾多科學家們的共同努力之下，銅綠假單胞桿菌終將失去它的「保護傘」，變得不再頑強。
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